암 치료 패러다임은 세포독성항암제를 이용한 항암화학요법과 표적치료제에서 면역항암제로 일찌감치 변화했다.

다양한 표적치료제는 암 환자의 생존율을 끌어올렸지만 원발병소, 즉 유전자 변이가 없는 환자들에게는 무용지물이었고, 초기 반응을 보였던 환자라도 시간이 지나면서 발생하는 내성 때문에 완치에 이르기 힘들다는 문제가 있었다.

인체 내에서 정상적으로 활동 중인 면역세포를 활성화함으로써 암세포를 사멸시키는 면역항암제는 암 전문의들이 주목할 수밖에 없는 이유이기도 했다.

면역항암제는 PD(Programmed Death receptor)-1 또는 PD-L1(Programmed Death-Ligand)을 타깃하는 계열이 주를 이룬다.

이들은 종류는 다르지만 면역반응에 관여하는 면역 체크포인트를 조절, T세포를 활성화한다는 점에서 동일한 원리를 갖는다.

최근 면역항암제 연구는 이미 개발돼 있는 면역항암제의 병용요법에 관한 것이었다면 향후에는 새로운 타깃 질환, 즉 적응증 확대와 PD-1, PD-L1 같은 표적 외에 새로운 마커를 발굴하는 것으로 나뉜다.

미국식품의약국(FDA)은 면역항암제로 옵디보(성분명 니볼루맙)·여보이(이필리무맙), 키트루다(펨브롤리주맙), 티쎈트릭(아테졸리주맙), 바벤시오(아벨루맙), 임핀지(더발루맙), 리브타요(세미플리맙) 등 7개를 허가했다.

2011년 FDA 최초 승인을 얻은 면역항암제 여보이가 면역항암제라는 새로운 암 치료제의 시대를 열었다. 이후 6개의 면역항암제가 출시되면서 수술 후 재발 고위험군을 대상으로 하는 보조치료제를 포함한 적응증 확대가 지속되고 있다.

다양한 암에 대한 적응증 확대 임상연구가 계속되는 이유는 면역항암제가 암세포에 대한 인체의 면역작용을 강화해 항암효과를 발휘하는 원리에 근거하기 때문이다. 암 종류와 관계없이 암 전체에 효과를 발휘할 수 있는 것이다.

대표적인 항PD-1 면역항암제 옵디보와 키트루다는 2014년 FDA 허가 이후 악성 흑생종이나 폐암에서 효과를 보인 것을 시작으로 비소세포폐암, 두경부암, 대장암, 간암, 위암, 신장암 등 다양한 적응증을 대상으로 확장된 임상연구를 진행하고 있다.

특히 면역항암제+면역항암제 병용요법인 옵디보+여보이는 CheckMate-277 part1, CheckMate-9LA 임상3상 연구를 통해 비소세포폐암 적응증을 획득했다.

최근에는 2, 3기 식도암 또는 위식도접합부암, 위선암 또는 위식도접합부선암과 식도선암, 진행성 또는 전이성 신세포암에도 적응증을 따냈다.

폐암, 방광암, 위암, 간세포암 등 16개 암종에서 29개의 적응증을 갖고 있는 키트루다는 삼중음성유방암(TNBC) 적응증 확대를 위한 임상 연구를 진행하고 있다. 하지만 FDA는 추가적인 데이터를 요구하며 적응증 승인을 거절했고, 키트루다는 최종보완 자료를 제출한 상태다.

항PD-L1 면역항암제는 비교적 최근 FDA로부터 허가받고 시장에 신규 진입한 티쎈트릭, 바벤시오, 임핀지 등이 자리잡은 분야다. 이 계열에 속한 면역항암제들은 비슷한 적응증을 두고 각자의 경쟁을 펼치고 있다.

우선 티쎈트릭은 MORPHEUS 플랫폼을 활용한 고형암과 광범위 단계 소세포폐암, 두경부 편평세포암, 신세포암, TNBC, 간암, 요로상피세포암 등에 적응증 확대를 위한 연구를 진행하고 있다.

티쎈트릭 이후 개발된 면역항암제의 경우 기존 시장에 진출한 제품이 갖고 있는 적응증을 쫓아가면서도 새로운 질환 영역에서 연구를 활발하게 진행하고 있다는 게 차이다. 

바벤시오 역시 요로상피세포암, 유방암, 신장암, 두경부 편평세포암 등에 효과를 평가하기 위한 연구를 진행하고 있다. 아울러 연수막암종, 재발성 교모세포종, 뇌수막종, 음경암 등의 질환도 연구 중이다. 

임핀지도 초기 비소세포폐암과 폐암에 대한 연구를 진행 중이다. 이외에 비근육침습/근육침습성방광암, 국소 간세포암, 간세포암 보조요법, 절제불가능 식도암, 절제 가능한 위암 및 위식도접합부암, 두경부 편평세포암, 담도암, 자궁경부암, 삼중음성유방암 등을 연구하고 있다.  

마지막으로 가장 최근 시장에 진입한 리브타요는 다른 면역항암제가 초점을 맞춘 고형암 분야보다는 다른 영역에 집중하고 있다.

실제 리브타요는 난치성 피부암에 대한 적응증 확대를 위한 연구를 진행 중이다. 

하지만 학계는 면역항암제 연구개발은 병용요법에서 더 나아가 새로운 계열이 필요하다고 말한다.

연세암병원 정민규 교수는 "면역항암제를 이용한 병용요법은 이미 모든 연구개발이 끝난 상태라고 봐도 무방하다"고 평가했다.

실제 면역항암제를 기반으로 한 면역항암제+면역항암제, 면역항암제+항암화학요법, 면역항암제+표적항암제 등 여러 병용요법이 이미 등장했다.

정 교수는 "향후 항암제 개발 방향성은 세포치료제가 주를 이룰 것"이라고 전망했다.

PD-1, PD-L1을 잇는 차세대 후보물질로는 B7 또는 CD28 계열이 가장 유력하다. 꾸준하게 CAR-T 치료제가 연구개발되는 이유이기도 하다.

또 이중특이성 T세포 관여항체(Bispecific T-cell engager, BiTE)도 주목할 분야다.

BiTE는 표적 세포의 표면 항원과 T세포 CD3를 각각 인지하는 두 개의 scFv 분자로 이뤄져 있다. 기존 다른 CD3에 작용하는 이중특이성 항체와 달리 다양한 표적 세포에 T세포 매개성 세포 독성을 효율적으로 전달할 수 있는 장점이 있다. 글로벌 제약사 암젠의 블린사이토(블리나투모맙)가 대표적이다. 

BiTE는 다른 종양에서도 효과를 입증하고 있다. 중국에서는 트랜스페린 수용체(TfR) 및 CD3(TfR-BiTE)을 대상으로 하는 BiTE를 개발했다.

또 암젠 AMG420, 로슈 모수네투주맙, 리제네론 REGN1979, 세엘진 CC-93269, 애브비 HPN217 등도 임상을 준비하거나 진행 중이다.