[메디칼업저버 박선혜 기자] 임인년 새해부터 미국식품의약국(FDA)에 세포치료제 훈풍이 불고있다.

FDA는 자연살해(NK) 세포치료제와 CAR-T 세포치료제에 주목하며 이번 달에 세 가지 후보물질에 대한 임상시험계획서(IND)를 승인하거나 첨단재생의료치료제(RMAT) 지정을 발표했다.

이번 결정은 현재 진행 중이거나 향후 시작될 세포치료제 임상시험에 활기를 불어 넣을 것으로 전망된다. 

FDA는 재발성 또는 불응성 고형종양 치료에 미국 페이트 테라퓨틱스사의 CAR NK 세포치료제인 'FT536'의 IND를 지난 10일 승인했다. 

FT536은 동종유래, 다중 조작 유도만능줄기세포(iPS) 유래 NK 세포치료제이다. 친화성이 높은 158V와 절단 불가능한 CD16 단편 사슬 수용체, 강화된 NK 세포 활성 및 CD38 발현의 녹아웃을 촉진해 세포 동족살해를 예방하는 IL-15 수용체를 융합하도록 교정했다. 

NK 세포치료제는 많은 고형종양에서 높은 수준으로 발현되는 스트레스 단백질인 주조직적합복합제 클래스 I 관련 단백질 A(MICA)와 MICB의 알파-3 도메인을 표적하는 CAR를 발현하기 위해 유전적으로 변형한 치료제이다. 

FT536은 건강한 기증자의 세포로 만들어졌고 외래환자 치료용으로 개발됐다.

기존 연구에 의하면, 일반적인 종양을 피하는 기전으로서 MICA와 MICB의 알파-1 및 알파-2 도메인의 단백분해 배출이 확인됐다. 이를 근거로 개발사는 이러한 단백질의 알파-3 도메인을 표적한 새로운 CAR로서 FT536을 제작해 배출을 극복하고 NK 및 T세포 매개 종양면역을 회복하도록 했다. 

IND 승인에 따라 개발사는 FT536의 임상1상 환자 등록을 시작할 계획이다. 연구는 MICA와 MICB가 발현하는 재발성 또는 불응성 고형종양 환자를 모집해 FT536의 안전성과 임상적 활성, 최대 내약용량을 결정하는 다중시험군 용량증량 연구로 진행된다. 

진행성 비소세포폐암, 대장암, 두경부암, 위암, 유방암, 난소암, 췌장암에 대한 FT536 단일요법 또는 단일클론항체와의 병용요법의 안전성 및 임상적 활성을 평가한다. 

페이트사의 Scott Wolchko 최고경영자는 "고형종양 치료를 위해 환자에게 혁신신약(first-in-class)인 다중 조작 NK 세포치료제 후보물질을 제공할 수 있어 기쁘게 생각한다"며 "광범위한 고형종양에서 MICA와 MICB는 다양한 암종(pan-cancer)에 대한 면역항암요법 표적으로 부상하고 있다. FT536은 이러한 스트레스 유발성 리간드를 표적하도록 설계된 새로운 치료전략"이라고 강조했다. 

이어 FDA는 재발성 또는 불응성 위선암 또는 위식도접합부 선암에 대한 CAR-T 세포치료제 'CT041'의 RMAT 지정을 지난 10일 허가했다.

RMAT는 중증 또는 생명을 위협하는 질환에 대한 신약 개발을 용이하게 하도록 도입한 신속심사 프로그램 중 하나이다. 

중국 카스젠 테라퓨틱스사의 CT041은 위선암에서 고도로 발현되는 클라우딘18(claudin 18)의 위장 특이적 동종형인 클라우딘18.2(claudin 18.2)를 표적한 자가유래 유전자편집 CAR-T 세포치료제이다. 이에 앞서 2020년 FDA는 동일 적응증에 대해 CT041의 희귀의약품 지정을 승인한 바 있다.

FDA는 CT041의 안전성과 유효성을 평가하고자 진행 중인 오픈라벨 다기관 임상1B상 결과를 기반으로 RMAT 지정을 결정했다. 이 연구는 클라우딘 18.2를 발현하는 종양을 가진 진행성 위 또는 위식도, 췌장 선암 환자를 대상으로 한다. 

지난해 유럽종양학회(ESMO) 연례학술대회에서 공개된 7.6개월(중앙값) 추적관찰 결과에 의하면, 전체 반응률(overall response rate, ORR)은 모든 환자군에서 48.6%, 위암 환자군에서 57.1%였다. 

이와 함께 가장 저용량인 2.5×10⁸세포를 투약한 위암 환자 18명의 ORR은 61.1%, 무진행 생존기간(PFS, 중앙값)은 5.4개월, 전체 생존기간(OS, 중앙값)은 9.5개월로 조사됐다. 

연구 기간에 용량제한 독성반응과 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군 또는 신경독성 사례는 보고되지 않았다. 

한편 카스젠은 올해 북아메리카에서 CT041의 중추적 임상2상을 시작할 계획이다. 

아울러 FDA는 미국 알로진 테라퓨틱스의 CAR-T 세포치료제 'AlloCAR T(동종유래 CAR-T)' 임상시험 보류를 지난 11일 해제했다.

AlloCAR T는 전사 활성자 유사 효과기 핵산분해효소(TALEN) 유전자 가위 기술을 활용해 유전적으로 변형된 건강한 기증자의 iPS에서 유도된 동종유래 CAR-T 세포치료제이다.

지난해 10월 FDA는 ALPHA2 연구 일부 중 ALLO-501A CAR-T 세포를 투여받은 전처리된 4기 여포성 림프종 환자 1명에게서 염색체 이상이 확인되자, 안전성 우려에 따라 모든 동종유래 CAR-T 프로그램의 임상시험 보류를 결정했다.

이는  비호지킨 림프종, 다발골수종, 신세포암 등을 포함해 재발성 또는 불응성 암에 대한 AlloCAR T 포트폴리오 5건의 임상시험에 영향을 미쳤다.

그러나 이번 FDA의 임상시험 보류 해제 결정에 따라 5건의 임상시험 모두 연구 책임자와 논의 후에 재개될 것으로 전망된다. 

개발사에 의하면, 조사 결과 염색체 이상이 TALEN 유전자 가위 기술이나 알로진의 제조 공정과 연관되지 않았고 임상적 의미가 없는 것으로 결론 내려졌다. 이와 함께 제조된 AlloCAR T 제품이나 동일한 ALLO-501A 로트를 투여한 다른 환자에게서 문제가 발견되지 않았다. 

알로진은 FDA의 최종 승인을 기다리는 동안 재발성 또는 불응성 거대B세포 림프종 환자에 대한 ALLO-501A 중추적 임상2상을 올해 시작할 예정이다. 

알로진 Rafael Amado 최고의학책임자는 "동종유래 CAR-T는 빠르게 발전하는 분야이다. 이번 조사 결과는 유전자 편집과 세포 및 유전자 치료 분야를 발전시키는 데 도움이 될 것"이라며 "환자들에게 최초의 동종유래 CAR-T 세포치료제를 제공할 수 있도록 노력하겠다"고 밝혔다.