[메디칼업저버 양영구 기자] 적응증 확장을 위한 면역항암제의 노력이 활발하다.

미국식품의약국(FDA)에 따르면 면역항암제 핵심 제품인 키트루다(성분명 펨프롤리주맙), 옵디보(니볼루맙), 티센트릭(아테졸리주맙)은 지난해 적응증을 3개 이상 확대했다.

특히 세 제품은 각자의 영역에서 확실한 무기를 갖춘 것으로 평가된다.

키트루다는 지난 한 해 동안 6개의 적응증을 확대했다.

구체적으로 방광암, 종양변이부담(TMB)이 높은 고형암, 피부편평세포암, 대장암, 전형적 호지킨 림프종, 삼중음성유방암(TNBC) 등이다.

이 가운데 종양변이부담이 높은 고형암에 대한 적응증에 업계가 주목하고 있다.

앞서 키트루다는 TMB가 메가베이스당 최소 10개의 돌연변이 이상으로 높고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 절제불가능 또는 전이성 고형종양 성인 및 소아 환자 치료 용도로 허가됐다.

이 허가는 KEYNOTE-158 임상 2상이 근거가 됐다.

이 연구는 10개의 종양 유형 특이적 코호트에서의 결과와 TMB의 연관성을 전향적으로 조사한 다중코호트, 공개라벨, 비무작위 연구다.

2016년 1월 15일부터 2019년 6월 25일까지 아프리카, 아메리카, 아시아, 유럽 등 21개 국가 81개 기관에서 1073명의 환자가 등록됐다.

연구팀은 TMB 상태를 메가베이스당 최소 10개 이상의 돌연변이로 정의했고, 환자들에게 최대 35주기 동안 3주마다 키트루다 200mg을 정맥투여했다.

데이터 컷오프 최소 26주 전에 등록된 1050명의 환자 중 790명(75%)은 TMB에 대한 평가가 가능했다. 790명 중 102(13%)는 TMB가 높은 상태였다. 

연구 결과, 1차 목표점으로 설정한 독립적 고형 종양반응 평가기준에 따른 객관적 반응률(ORR)은 TMB가 높은 상태의 환자 102명 중 40명에서 관찰됐다(29%, 95% CI 21-39). 연구 추적 중앙값은 37.1개월이다.

MSD Scot Ebbinghaus 임상연구담당 부사장은 "조직종양변이 부담이 메가베이스당 10개 이상으로 높으면 키트루다를 사용할 때 효과가 괄목한 만하게 나타날 환자들을 식별하는 데 도움이 될 것"이라고 강조했다. 

옵디보는 지난해 FDA로부터 비소세포폐암 적응증 2개와 함께 간세포암, 식도암, 흉막중피종에 대한 적응증을 획득했다.

면역항암제 분야에서 비소세포폐암에 대한 적응증은 트렌드지만, 이목을 집중시킨 적응증은 흉막중피종이다. 

옵디보가 면역항암제 가운데 최초로 적응증을 획득했기 때문이다. 

지난해 10월 옵디보는 여보이(이필리무맙)와의 병용요법으로 수술로 제거할 수 없는 악성흉막중피종(MPM) 치료제로 승인 받았다. 

이는 2004년 페메드렉시드+시스플라틴 병용요법 이후 중피종 치료제에 대한 16년 만의 승인이다.

MPM은 석면 흡입이 주요 원인인 암으로 대부분 늦게 발견돼 종양을 제거할 수 없는 경우가 많은 것으로 알려진다. 

적응증 확대의 근거는 치료 경험이 없고 수술로 종양을 제거할 수 없는 MPM 성인 환자를 대상으로 진행된 임상 3상 연구다.

임상 결과, 옵디보+여보이 병용군(N=303)의 전체생존기간(OS) 중앙값은 18.1개월(95% CI, 16.8~21.5)로, 기존 화학요법군 14.1개월(N=302, 95% CI, 12.5~16.2)에 비해 유의미한 이점을 보였다.

또 치료 2년째 옵디보+여보이 병용군은 41%가 생존했지만, 대조군의 생존율은 27%에 불과했다.

FDA 암연구센터 Richard Paxdur 소장은 "옵디보+여보이 병용요법은 MPM 환자의 OS 향상을 증명했다"며 "2004년 이후 중요한 다른 치료 옵션이 가능해진 것"이라고 의미를 부여했다.

비소세포폐암, 간세포암, 흑생종 등 3개 암종에서 치료효과를 인정 받은 티쎈트릭의 경우 아바스틴(베바시주맙)과의 병용요법의 간세포암에 대한 효과에 업계의 관심이 모인다.

티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 이미 지난해 식품의약품안전처로부터 이전에 전신 치료를 받지 않은 절제 불가능한 간세포암 환자에 대한 1차 치료제로 허가를 받은 상태다.

적응증 확대의 근거는 IMbrave150 임상 3상이다.

이 연구는 이전에 전신 치료를 받지 않은 절제 불가능한 간세포암 환자 501명을 대상으로 넥사바(소라페닙) 대비 임상적 유효성과 안전성을 확인한 다기관, 오픈라벨 임상 3상이다.

참가자들은 1일 티쎈트릭 1200mg과 아바스틴 15mg/kg을 21일 간격으로 정맥투여 받았다. 대조군은 넥사바 400mg 1일 2회 경구투여했다.

1차 목표점은 OS와 무진행생존기간(PFS)로, 2차 목표점은 ORR과 반응지속시간(DOR), 삶의 질·신체기능·역할기능이 저하되기까지의 기간(TTD), 안전성 등으로 설정했다.

연구 결과, 티쎈트릭+아바스틴 병용군은 넥사바 대비 사망 위험을 42% 줄인 것으로 나타났다(HR 0.58, 95% CI, 0.42~0.79, P<0.001).

특히 질병 진행 및 사망 위험은 41% 개선(HR 0.59, 95% CI, 0.47~0.76, P<0.001)됐고, PFS(중앙값)는 6.8개월로 대조군 4.3개월보다 2.5개월 연장됐다. 또 ORR은 27.3%로 대조군(11.9%)보다 두 배 이상 높았다(P<0.001).

티쎈트릭+아바스틴 병용군은 8.6개월(중앙값) 추적관찰 결과, OS가 데이터 컷오프 시점까지 중앙값에 도달하지 않은 반면, 대조군은 13.2개월(중앙값)으로 나타났다.

지난해 열린 간담회에서 삼성서울병원 임호영 교수(혈액종양내과)는 "전이된 간암의 5년 상대생존율은 지난 10년간 제자리에 머무는 수준으로, 현장에서는 새로운 1차 치료 옵션에 대한 요구가 있었다"며 "13년 만에 1차 치료에서 넥사바 대비 월등한 생존기간 연장과 반응률 개선은 의미가 있다. 앞으로 간세포암 환자에게 임상적 혜택을 제공할 수 있을 것"이라고 평가했다.