[메디칼업저버 양민후 기자] 2형 당뇨병 치료에서 메트포르민과 좋은 조화를 이룰 파트너 약제는 무엇일까.

‘리라글루타이드’와 ‘인슐린 글라진’인 것으로 나타났다. 특히 리라글루타이드는 혈당관리와 함께 심혈관계 안전성 두 마리 토끼를 잡았다.  

반면, ‘시타글립틴’은 파트너로서 큰 시너지를 발휘하지 못했다.

미국 하버드의대 David M. Nathan 교수는 28일(현지시간) 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2021)에서 GRADE 연구를 소개했다.

Nathan 교수는 “ADA는 2010년 가이드라인을 통해 당뇨병 치료 목표를 당화혈색소(A1C) 7% 미만으로 정했다”며 “이런 목표를 2형 당뇨병 치료 근간인 메트포르민과 함께 달성하는 것이 새로운 과제였다”고 설명했다.

이어 “당시 메트포르민 파트너 약제 선택을 도울 헤드 투 헤드 연구결과가 부족했다”며 “이에 최고 시너지를 발휘할 약제를 찾는 임상시험을 계획했다”고 부연했다.

GRADE 연구는 2013년부터 2021년까지 이뤄졌다. 병력 10년 미만 2형 당뇨병 환자 5000여명을 대상으로 진행됐다.

참여자들은 메트포르민과 더불어 부가적인 치료제를 사용할 의향이 있었다. 이들의 평균 연령은 57세, 체질량지수(BMI)는 34.3kg/㎡, 당화혈색소(A1C)는 7.5%, 추정 사구체여과율(eGFR)은 95ml/min/1.73㎡, 요알부민크레아티닌비(UACR)는 31.5mg/gm이었다. 

연구팀은 참여자들을 4개 시험약 투여군에 1:1:1:1로 배정했다. 시험약은 설포닐유레아 계열 글리메피리드, GLP-1 유사체 리라글루타이드, DPP-4 억제제 시타글립틴, 인슐린 계열 글라진이었다. SGLT-2 억제제는 연구 계획 시점 처방 경험이 부족해 제외됐다.

1차 목표점은 A1c 7% 이상 기록하는 데 걸리는 기간이었다. 2차 목표점은 A1c 7.5% 이상 기록하는 데 걸리는 시간 등이었다.

리라글루타이드 - 인슐린 글라진 1∙2차 목표점서 우수한 성적

미국 조지워싱턴대 John M. Lachin 교수는 GRADE 연구결과를 발표했다.

이에 따르면, 평균 4년 추적관찰결과, 1차 목표점 도달까지 걸린 기간은 시타글립틴 투여군 697일, 글리메피리드 투여군 810일, 인슐린 글라진 투여군 861일, 리라글루타이드 투여군 882일이었다.

평균 5년간 추적관찰결과, 1차 목표점 도달 비율은 인슐린 글라진 투여군 67%, 리라글루타이드 투여군 68%, 글리메피리드 투여군 72%, 시타글립틴 투여군 77%로 나타났다.

하위군 분석에서 백인, 흑인 그리고 기타 인종간 차이를 보인 유일한 지표는 A1c였다.  

2차 목표점 도달까지 걸린 기간은 시타글립틴 투여군 1030일, 글리메피리드 투여군 1116일, 리라글루타이드 투여군 1154일, 인슐린 글라진 투여군 1188일이었다.

2차 목표점 도달 비율은 인슐린 글라진 투여군 39%, 리라글루타이드 투여군 46%, 글리메피리드 투여군 50%, 시타글립틴 투여군 55%였다.

하위군 분석에서 인종, 성별, 연령 등에 따른 두드러진 차이는 나타나지 않았다.

Lachin 교수는 “인슐린 글라진 및 리라글루타이드 투여군은 1차 목표점 도달 시점이 상대적으로 늦었고, 도달 빈도도 낮았다”며 “리라글루타이드 투여군은 1차 목표점 도달 기간이 시타글립틴 투여군 대비 185일, 글리메피리드 투여군에 견줘 72일 더 길었다”고 평가했다.

심혈관계 안전성, 리라글루타이드 투여군 좋은 성적 

노스 캐롤라이나대 John B. Buse 교수와 하버드대 Mary E. Larkin 교수는 차례대로 GRADE 연구 심혈관계 결과와 안전성 프로파일을 안내했다.

Buse 교수에 따르면, GRADE 참여자의 6.5%는 앞서 심근경색 또는 뇌졸중을 경험했다. 66.6%는 고혈압이 있었고, 69.2%는 혈압강하제를 사용했다. 33.7%는 LDL 콜레스테롤 100mg/dl 이상이었고, 65.7%는 지질강하제 처방 경험이 있었다.

MACE(심근경색∙뇌졸중∙심혈관계사망), 심부전에 의한 입원 등 모든 심혈관계 사건 발생률을 살펴본 결과, 리라글루타이드 투여군 5.8%, 인슐린 글라진 투여군 7.6%, 글리메피리드 투여군 8%, 시타글립틴 투여군 8.6%로 나타났다.

MACE 발생률만 따져보면, 리라글루타이드 투여군 2.8%, 글리메피리드 투여군 3.4%, 인슐린 글라진 투여군 4.2%, 시타글립틴 투여군 4.3%였다.

심부전에 의한 입원율은 리라글루타이드 투여군 1%, 인슐린 글라진 투여군 2%, 글리메피리드 투여군 2.3%, 시타글립틴 투여군 2.4%로 집계됐다.

사망률은 리라글루타이드 투여군 2.1%, 시타글립틴 투여군 3.1%, 인슐린 글라진 투여군 3.2%, 글리메피리드 투여군 3.4%로 조사됐다.

Buse 교수는 “평균 5년간 추적관찰결과, 모든 심혈관계 사건 발생률은 리라글루타이드 투여군에서 상대적으로 낮았다”며 “MACE 발생률 – 심부전 입원율 - 사망률 등은 4개 약제 투여군에서 큰 차이를 보이지 않았으나 리라글루타이드 투여군에서 보다 낮은 경향을 보였다”고 풀이했다.

Larkin 교수는 안전성 프로파일을 소개했다.

심각한 이상사례 발생률은 리라글루타이드 투여군 33%, 시타글립틴 투여군 35%, 인슐린 글라진 투여군 36%, 글리메피리드 투여군 37%였다.

심각한 저혈당 발생률은 시타글립틴 투여군 0.7%, 리라글루타이드 투여군 0.9%, 인슐린 글라진 투여군 1.4%, 글리메피리드 투여군 2.3%로 집계됐다.

체중이 10% 이상 증가한 비율은 리라글루타이드 투여군 6.1%, 시타글립틴 투여군 9.2%, 글리메피리드 투여군 12%, 인슐린 글라진 투여군 13%였고, 오심∙설사 등을 경험한 비율은 글리메피리드 투여군과 시타글립틴 투여군 모두 49%, 인슐린 글라진 투여군 51%, 그리고 리라글루타이드 투여군 60%였다.

Larkin 교수는 “심각한 이상사례 발생률은 4개 약제 투여군에서 유사한 수준이었다”며 “심각한 저혈당 발생률은 글리메피리드 투여군에서 상대적으로 흔했지만 다른 약제 투여군과 유의한 차이를 보이진 않았다”고 진단했다.

“개인맞춤형 치료 가능성 확인”

시애틀 워싱턴대 Steven E. Kahn 교수는 이번 연구가 갖는 의미를 정리했다.

그는 “GRADE 연구는 당뇨병 치료에 널리 사용되는 4가지 약제와 메트포르민의 조합을 서로 비교한 첫 장기 임상시험”이라며 “참여자 특성은 다양해 실제 미국 당뇨병 환자들을 잘 대변할 것”이라고 짚었다.

이어 “4가지 약제는 각각 다른 대사효과 및 심혈관계 결과를 남겼다”며 “모두 안전성 측면에서 크게 우려할 점은 없었다”고 덧붙였다.

또 “기저치 A1c가 높았던 환자는 인슐린 글라진, 글리메피리드, 리라글루타이드로 좋은 효과를 봤다”며 “이는 개인맞춤형 치료의 문을 여는 발견”이라고 정의했다.

GRADE 연구결과에 대한 분석을 이어가겠다는 견해도 밝혔다.

Kahn 교수는 “A1C의 변화에 따른 2형 당뇨병 진행 현황을 지속 관찰하고 인슐린 민감성과 베타세포 기능 등을 통해 혈당 경과의 악화를 초래하는 원인을 살펴보겠다”며 “인종, 민족에 따른 차이와 더불어 인지기능, 삶의 질, 비용효과성 등을 들여다볼 계획”이라고 전했다.