[메디칼업저버 손형민 기자] 마법의 탄환이라 불리우는 항체약물접합체(Antibody-Drug-Conjugate, ADC), 그중 최신 기술 집약체로 분류되는 다이이찌산쿄의 엔허투(성분명 트라스투주맙데룩스테칸)가 관심을 모으고 있다.

28일 한국다이이찌산쿄는 ADC 항암제의 우수성 그리고 자사가 자체 개발한 ADC 항암제 엔허투의 우수성을 알리는 미디어 세션을 개최했다.

이 날 행사에선 허셉틴(트라스투주맙) 기반 ADC 항암제 엔허투가 자체 개발한 Dxd 링커를 통해 HER2 양성은 물론 HER2 저발현∙음성 환자에서까지 효과를 보이는 이유가 소개됐다.

항체약물접합체는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체와 세포사멸 기능을 갖는 약물(Payload)을 링커로 연결해 만든 것으로, 항체의 표적에 대한 선택성과 약물의 사멸 활성을 이용하여 약물이 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료효과는 높이고 부작용은 최소화할 수 있는 항암 약물이다.

ADC는 단일클론항체의약품의 표적 특이성과 저분자 의약품의 강한 세포독성 효능이라는 장점들을 가진 새로운 약물로 고안됐으며, 이를 통해 기존항암요법보다 최대 내약 용량(MTD)은 높이고, 최소 유효 용량(MED)은 낮추어 약물 치료 계수(TI)를 넓혔다.

현재 사용 중이거나 개발 중인 많은 항체약물접합체는 IgG 항체에 미세소관억제제(microtubule inhibitor) 혹은 DNA 손상 제제를 페이로드로, pH 의존적 혹은 절제 불가능한 링커에 결합해 사용하고 있다.

pH 의존적인 링커는 혈장 순환 중 불완전해 전신 독성의 우려가 있는 반면, 소수성이 강한 링커는 높은 응집력과 연관돼 저조한 체내 동태 및 효능을 보인다.

또 ADC의 종양 세포 내 유입 능력은 세포 표면의 표적 단백질 발현율과 관련이 있다. 전통적인 미세소관 억제 약물들은 표적 단백질이 저발현된 세포에서 효과를 발현하지 못한다. 이를 극복하기 위해 아주 강한 약물(PBD)을 페이로드로 사용하는 시도도 있었지만, 제한된 치료 지수로 효과 대비 강한 독성을 보였다.

그동안 국내에서도 ADC 항암제를 상용화하기 위한 노력은 지속됐다. 2000년대 초반 화이자의 마일로탁(겜투주맙 오조가마이신)을 비롯해, 2011년 다케다의 애드세트리스(브렌툭시맙), 2013년 로슈의 캐싸일라, 2017년 베스폰사(이노투주맙), 2019년 폴라이비(폴라투주맙), 2020년 트로델비(사시투주맙 고비테칸)까지 다양한 회사에서 ADC 제품을 선보이고 있다.

특히 국내에서도 셀트리온과 레고켐바이오가 ADC를 개발하는 것으로 알려져 더 기대감을 모으고 있다.

다만, 기존 ADC는 내재화 장애, 항체의 리사이클링, 표적 단백질 발현 감소 및 리소좀 분해 결함 등은 세포내약물 유리를 제한하고, 약의 효능을 감소시킨다.

이에 따라, 새로운 기전의 약물, 높고 균일한 약물-항체 비율, 절단 가능하면서도 혈장 내 안정적인 링커와 표적 단백질의 발현이 낮은 이질적인 종양 세포 환경에서도 효과를 보일 수 있는 새로운 ADC의 필요성이 대두됐다. 

이 같은 단점을 극복한 엔허투는 암세포 표면에 과발현하는 특정 표적 수용체에 결합하는 트라스투주맙과 동일한 구조의 단일클론항체와 고효력의 새로운 기전인 토포이소머라제 I 저해제 페이로드를 종양 선택적 절단 링커로 연결한 차세대 ADC로 기존 치료제의 한계성을 극복해 기대를 모으고 있다.

특히 엔허투는 최적의 항종양 효과를 제공하도록 총 7가지 주요 속성으로 설계됐다.

엔허투는 △새로운 작용 기전(MOA)의 페이로드, △고효력 페이로드, △높고 균일한 약물∙항체 비율(DAR), △전신 반감기가 짧은 페이로드, △안정적인 링커-페이로드 기술, △종양 선택적 절단 가능한 링커, △인접 종양세포 사멸 효과(Bystander antitumor effect) 등을 통해 다른 ADC와의 차별점을 강조했다.

특히 2세대 ADC로 분류되는 로슈의 캐싸일라 대비 엔허투는 시스테인 접합, 절단형 링커 등을 통해 적응증 확대가 용이한 것으로 알려졌다.

한국다이이찌산쿄 항암제사업부 고형문 이사는 “엔허투는 기존 토포이소머라제 I 저해제 보다 10배 강하다”며 “최적화된 항체 약물 결합 비율, 약물의 짧은 반감기, 연결 부위와 약물의 안정적결합, 다른 암세포에도 효과를 나타낼 수 있는 인접 종양세포 사멸 효과를 갖고있어 표적이외에도 근접 암세포도 죽일 수 있다”고 강조했다.

이 같은 효과를 바탕으로 엔허투는 현재 양성 유방암 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)에서 19.4개월을 기록하며 경쟁 약물[THP요법(탁산계열약물+허셉틴+퍼제타, 18.7개월), 캐싸일라(9.6개월), 투키사+허셉틴+젤로다(7.8개월), 마젠자+항암화학요법(5.8개월), 너링스+젤로다(5.6개월)] 대비 우월한 수치를 기록하고 있다.

또 Destiny-Breast04 연구를 통해 기존 면역화학검사(IHC)에서 저발현, 음성으로 분류되는(IHC Score 0,1,2)에서도 효과를 보이고 있으며, 항암화학요법으로 치료효과가 좋지 않았던 HER2 양성 위암, 폐암, 대장암에서도 효과를 보이며 치료 범위를 넓혀가고 있다.

고 이사는 “엔허투는 단독요법으로 전이성 고형암에서 완치를 기대할 수 있다. 면역항암제에서 볼 수 있는 반응률과 비슷하다”며 “조기 치료로 사용했을 때 치료 효과를 더 기대할 수 있다. 표적이 적게 있거나 혹은 없어도 항암효과를 기대할 수 있고 다양한 암종에서 적용이 가능한 것이 장점”이라고 전했다.

한국다이이찌산쿄 항암제사업부 마케팅팀 강보성 부장은 "한국아스트라제네카와 전략적 제휴와 협력을 통해 영업/마케팅 조직을 운영할 예정"이라며 "HER2 양성 암의 치료 패러다임을 바꿀 새로운 표준치료제임을 강조하는 전략을 이행해 나갈 계획이다”라고 말했다.