[창간 20주년] 면역항암제 새로운 대안, CAR-T

혈액암서 강점 보인 CAT-T 치료제, 고형암에도 도전

[메디칼업저버 양영구 기자] 코로나19(COVID-19) 장기화와 별개로 글로벌 제약업계는 레드오션이 된 만성질환약 개발에서 벗어나 환자의 미충족 수요 해결을 새로운 모멘텀으로 삼고 있다.

과거부터 환자의 언맷니즈는 암(cancer)이었다. 암은 치료가 어렵고 재발률이 높아 기적 없이는 이겨낼 수 없는 불치병으로 여겨졌기 때문이다. 하지만 최근에는 의학·과학 기술이 발전하면서 암 정복에 한발 더 다가섰다.

이 과정에서 항암 치료의 패러다임은 수차례 변화를 겪었다. 세포독성항암제를 이용한 항암화학요법과 표적치료제가 주를 이뤘던 패러다임을 바꾼건 면역항암제의 탄생이었다.

그러나 면역항암제 역시 '반응률'이라는 한계를 가질 수밖에 없었고, 글로벌 제약업계는 이를 극복하고자 다양한 병용요법을 활용해 여러 암종에 효과를 평가하기 위한 연구를 진행하고 있다.

뿐만 아니라 기존 항암제로 치료가 어려웠던 혈액암 분야에서는 CAR-T 치료제라는 새로운 기전의 항암제가 개발, 상용화되고 있고 돌연변이 유전자를 타깃하는 표적항암제의 장점과 환자 반응률의 한계를 가진 면역항암제의 단점을 보완한 조직불문항암제도 세상에 나오고 있다.

본지는 창간 20주년을 맞아 글로벌 제약업계가 새로운 먹거리로 삼은 항암제 시장이 어떻게 변화하고 있고, 미래를 대비하고 있는지 조명했다.

① 모든 고형암에 도전하는 면역항암제
② 혈액암 강점 CAR-T 치료제, 고형암에 도전
③ 암의 경로별로 나누는 개인맞춤형 치료, 조직불문항암제

혈액암 강점 CAR-T 치료제, 고형암에 도전

최초의 화학항암제가 사용된 1940년대 이래로 수많은 항암제가 개발됐지만 암으로 인한 사망률은 여전히 증가하는 상황이다.

1세대 항암제인 화학항암제는 정상세포에도 독성을 보이는 부작용을 동반하기에, 이를 보완하기 위해 암세포 성장과 증식에 관련된 유전자만 타깃하는 2세대 항암제 표적항암제가 개발됐다.

하지만 표적항암제 역시 정상세포에 대한 부작용을 완전히 배제할 수 없고 암세포에 내성이 생겨 장기복용 시 효과가 떨어지는 문제가 있다.

이런 이유로 기존 항암제로 치료가 어려웠던 혈액암 분야에는 탁월한 효과를 보인 키메라 항원 수용체 T세포 치료제(Chimeric Antigen Receptor-T-cell, CAR-T, 이하 CAR-T 치료제)가 허가되고 있다.

CAR-T 치료제는 환자의 T세포에 암세포의 특징적 항원을 인지하는 수용체를 T세포 표면에 삽입, 암세포를 보다 효율적으로 파괴할 수 있도록 개발된 면역항암제의 일종이다.

1세대 CAR는 세포막 바깥쪽 항원을 인식하는 단일사슬 형태의 항체 단편과 T세포 수용체의 주요 신호전달 사슬인 CD3가 존재하도록 설계돼 있다.

그러나 암세포 표면의 항원을 인지해도 T수용체 자극으로 인한 암세포 사멸 효과가 충분치 않고 T세포가 증식해도 충분하지 못해 2세대 CAR가 개발됐다.

2세대 CAR는 체내에 증식 효율을 높이는 CD28, 4-1BB(CD137)와 같은 1개 보조자극 인자를 도입한 게 특징이다.

현재까지 미국과 유럽에서 허가된 킴리아(티사젠렉류셀), 예스카타(아시캅타젠 실로류셀) 등 2종의 CAR-T 치료제가 2세대다.

최근에는 CD27, CD28, 4-1BB, OX40 중 2개의 보조자극 인자가 세포막 내부 세포질에 존재토록 설계된 3세대 CAR-T 치료제가 개발됐다.

향후에는 4세대 CAR-T 치료제 개발이 활발해질 전망이다. 4세대는 치료 효과를 높일 수 있도록 2세대 CAR-T 치료제 구조에 인터루킨-12(IL-12)를 추가하는 방식이다. 이는 T세포의 사이토카인 매개 사멸을 통해 T세포 활성화를 강화하고 선천적 면역세포를 활성화한다.

CAR-T 치료제는 대부분 혈액암을 표적으로 하고 있다. 진행 중인 임상연구 비중은 림프종이 50%로 가장 많고 이어 백혈병(41%), 다발골수종(9%) 순이다. 림프종 중에서는 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 순으로 임상연구 사례가 많다.

CAR-T 치료제가 개발에 성공한 후 관심은 자연스럽게 NEXT-TARGET으로 옮겨가고 있다.

우선 혈액암에서 가장 유력한 차기 적응증 후보는 다발골수종이다.

블루버드바이오와 존슨앤드존슨이 각각 다발골수종 적응증을 목표로 BCMA CAR-T 치료제 선두 경쟁을 벌이고 있다. 블루버드바이오는 2018년 세엘진과 공동개발 계약을 맺고 bb2121를 개발 중이며, 존슨앤드존슨도 중국 난징레전드에서 개발한 LCAR-B38M의 공동개발 계약을 맺은 바 있다.

백혈병이나 림프종 치료제 관련 연구도 CD19 단백질이 아닌 다른 항원을 타깃하는 치료제가 개발될 전망이다.

비록 초기 단계이지만 급성골수성백혈병 대상 CD33, CD123 항원과 CD19 CAR-T 치료에 실패한 환자를 위한 CD20, CD22 항원 타깃도 연구개발 중이다.

지금까지 임상연구를 통해 증명된 것은 없지만 고형암에서의 연구도 활발하다.

임상연구가 진행되는 표적항원은 CD19 단백질이 압도적이지만, 이외에 다양한 암 항원들이 표적되고 있는 것이다. 대표적으로 폐암의 EGFR, 난소암의 메소텔린 항원이 꼽힌다.

최근 각광을 받고 있는 면역항암제와의 병용투여 연구도 이뤄지고 있다. 면역항암제와 병용투여 해 CAR-T 치료제의 약효를 개선하려는 시도인 것이다.

고형암에서의 병용투여는 연구 단계 또는 소규모 임상에 머무르고 있어 연구 결과를 통한 근거 창출에는 상당한 시간이 걸릴 것으로 보임에도 불구하고 기대감은 높다.

고형암 분야에서 CAR-T 치료제를 활용하기 위해 분자생물학 연구에서 사용된 다양한 종류의 기술이 적용되고 있기 때문이다.

유전자가위 등 유전자 편집 기술과 특정 단백질의 과발현 또는 발현 억제가 대표적이다. 특히 PD-1 등 면역관문수용체를 제거한 CAR-T 치료제나 IL-7, CCL19, CXCL11 등의 단백질 발현을 통해 CAR-T 세포가 고형암 조직에 효과적으로 접근하도록 유도하는 기술은 전임상을 통해 입증되고 있다.

다만, 한계도 있다. CAR-T 치료제는 CAR가 인식하는 항원을 특정하기 어렵고, 암종의 미세환경이 T세포 활성을 저해하는 요인으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 게다가암 조직 내부로 T세포 침투가 어렵고 침투하더라도 활성화가 어려워 효과를 나타내기 어렵다.

아울러 정상세포에도 소량 존재하는 항원을 타깃하는 CAR-T 치료제는 예상하지 못한 부작용을 유발할 수 있는 것으로 알려진다. 고형암의 CAR-T 치료제 개발에 어려움이 따르는 이유다.

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