[메디칼업저버 양영구 기자] 글로벌 제약업계가 돌연변이 암의 위치나 종류에 관계없이 모든 고형암에 효능을 발휘하는 '조직불문항암제(tissue-agnostic drug)'를 개발하면서 유전체학이 종양학의 대세로 자리잡고 있다.

조직불문항암제는 암종과 무관하게 바이오마커를 기반으로 사용된다는 점에서 기존 항암제와 차별성을 갖는다.

이 같은 장점은 그간 종양이 시작된 장기나 조직을 근거로 환자를 치료해왔던 항암제 패러다임을 바꾸는 계기가 되고 있다.

특히 국내에서는 최근 로슈 로즐리트렉(성분명 엔트렉티닙)에 이어 바이엘 비트락비(라로트렉티닙)가 식품의약품안전처로부터 허가를 받으면서 이목이 쏠린다.

국내 허가된 조직불문항암제 로즐리트렉과 비트락비는 모두 트로포미오신수용체키나제(TRK)를 저해하는 기전으로 작용한다.

우선 로즐리트렉은 획득 내성 돌연변이 없이 NTRK 유전자 융합을 보유한 성인 및 만 12세 이상 소아의 고형암 치료에 사용할 수 있도록 허가했다.

또 ROS1 양성 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자 치료에도 승인 받았다.

식약처는 로즐리트렉이 생존기간 연장과 같은 임상적 유의성을 입증하는 임상시험 결과는 없지만, 전체반응률을 근거로 허가했다.

로즐리트렉의 허가는 355명의 환자가 참여한 ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG 등 4개의 임상연구가 근거다.

ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 연구에서는 NTRK 융합 양성, ROS1 양성 또는 ALK 양성 고형암 성인 환자 339명을 대상으로 유효성과 안전성을 평가했다.

STARTRK-NG 연구에서는 2~20세의 소아 및 젊은 성인 고형암 환자 16명(2~11세 10명, 12~17세 5명, 18~20세 1명)을 대상으로 유효성과 안전성이 평가됐다. 

NTRK 유전자 양성인 암환자 54명을 대상으로 진행된 4건의 임상시험 결과, 객관적반응률(ORR)은 57%로, 7.4%는 완전 소멸됐다. 치료 반응을 보인 환자 31명 중 51%는 9개월 이상 종양이 줄었던 것으로 확인됐다.

비트락비도 식약처로부터 알려진 획득 내성 돌연변이가 없는 NTRK 유전자 융합을 보유한 성인 및 소아 환자 중 국소진행성, 전이성 또는 수술적 절제 시 중증 이환의 가능성이 높으며 기존 치료제(혹은 치료 요법) 이후 진행됐거나 현재 이용가능한 적합한 치료제가 없는 고형암 환자의 치료에 사용할 수 있도록 허가 받았다. 

비트락비 역시 전체반응률을 근거로 허가됐다. 생존기간 연장과 같은 임상적 유의성을 입증한 임상연구 결과는 없기 때문이다.

성인 및 소아 NTRK 유전자 융합 진행성 고형암 환자를 대상으로 한 NAVIGATE 임상2상과 SCOUT 1/2상 결과에 따르면, 비트락비는 연부조직육종, 영아섬유육종, 침샘암, 갑상샘암, 폐암, 흑색종, 결장암, 위장관기질종양, 담관암, 충수암, 유방암, 췌장암 등 다양한 암종에서 75%의 ORR과 53%의 부분반응률(PR)을 달성했다.

이런 가운데 국내에 새롭게 선보일 조직불문항암제는 어떤 제품이 될 것인지에 대한 관심도 높다.

국내서 조직불문항암제로 사용될 가능성이 있는 제품은 키트루다(펨브롤리주맙)다.

업계에 따르면 키트루다는 바이오마커 기반 현미부수체불안전성(MSI-H)/DNA오류복원력결핍(dMMR)인 환자에서 이전에 치료를 받았거나 질병이 진행했거나, 이전에 치료 불내성을 보인 자궁내막암, 위암, 소장암, 췌장암, 담도암 환자이거나,  플루오로피리미딘 및 옥살리플라틴 또는 플루오로피리미딘 및 이리노테칸 치료 경험이 있는 직결장암 환자의 2차 치료제로서 총 7개 고형암에 대해 국내 승인을 받았다.

키트루다는 2017년 미국식품의약국(FDA)으로부터 MSI-H/dMMR 고형암 적응증을 획득한 바 있다. 이는 암종과 무관하게 바이오마커를 기반으로 이뤄진 첫 항암제 허가였다.

허가 임상연구에서는 해당 바이오마커를 동반한 대장암, 자궁내막암, 위장관계암 등 15개 암종에서 39.6%의 반응률을 보이기도 했다.

최근에는 FDA로부터 KEYNOTE-158 임상2상 연구 결과를 근거로, 종양변이부담(TMB)이 높은 고형암 치료제 허가도 획득했다.

연구 결과, 종양변이 부담이 높은 그룹에서는 28.3%, 낮은 그룹에서는 6.5%의 ORR를 나타냈다.

PFS 중앙값은 두 그룹 모두에서 2.1개월로 동일했다. 다만, 12개월 시점 무진행생존율은 각각 26.4%, 14%로 차이를 보였다.

해외에서는 베라스템온콜로지 PI3K 억제제 코픽트라(두벨리십)가 관심 대상이다.

PI3K-델타와 PI3K-감마를 이중 억제하는 기전인 코픽트라는 최근 유럽의약품청 산하 약물사용자문위원회(EMA CHMP)로부터 적어도 2회 이상 치료를 받은 악성 B세포주 및 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 여포성 림프종(FL) 환자 치료제로의 허가에 긍정 의견을 획득했다.

코픽트라는 늑막 림프종에서 42%, 만성 림프구 백혈병에서 74%의 반응률을 보인 것으로 나타났다.