美 David S. Hong 교수 '대한암학회 학술대회'서 'NTRK 융합 유전자 양성 암 및 TRK 억제제' 발표
라로트렉티닙·LOXO-195·엔트렉티닙 조명…"치료 위해 NTRK 유전자 변이 검사 중요"

미국 텍사스대학 MD앤더스암센터 David S. Hong 교수는 12일 '제46차 대한암학회 학술대회 및 제6차 국제암컨퍼런스'에서 'NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy'를 주제로 발표했다.
▲미국 텍사스대학 MD앤더스암센터 David S. Hong 교수는 12일 '제46차 대한암학회 학술대회 및 제6차 국제암컨퍼런스'에서 'NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy'를 주제로 발표했다. <대한암학회 학술대회 온라인 강의 화면 캡처>

[메디칼업저버 박선혜 기자] 뉴로트로핀 티로신 수용체 키나제(NTRK) 융합 유전자를 보유한 성인 또는 소아 암 환자 치료제로 표적항암제인 TRK 억제제가 주목받고 있다.

TRK 억제제는 특정 암을 타깃하지 않고 NTRK 융합 유전자 양성 고형암 환자에게서 치료 효과를 보고하고 있다. 이에 TRK 억제제가 암 환자의 미충족수요(unmet needs)를 해소할 수 있을 것으로 평가된다.

미국 텍사스대학 MD앤더스암센터 David S. Hong 교수는 12~13일 온라인으로 열리는 '제46차 대한암학회 학술대회 및 제6차 국제암컨퍼런스'에서 'NTRK 융합 유전자 양성 암 및 TRK 억제제'를 주제로 12일에 발표했다.

NTRK 융합 유전자는 고형암 종류에 따라 다른 빈도로 존재하며 TRK 융합 단백질을 발현시키고 암세포의 증식을 유도한다. 유병률은 종양 유형에 따라 다르며 △폐암, 대장암, 췌장암, 유방암, 흑색종 등에서는 1% 미만 △유두갑상선암, 위장관 기질종양(GIST) 등에서는 5~25% △분비성 유방암, 유선 유사 분비성 암종 등에서는 90% 이상으로 보고된다. 

Hong 교수가 주목한 NTRK 융합 유전자 양성 암 치료를 위한 TRK 억제제는 라로트렉티닙(제품명 비트락비), LOXO-195, 엔트렉티닙(로즐리트렉) 등 세 가지다.

먼저 라로트렉티닙은 2018년 미국식품의약국(FDA) 승인을 받은 최초의 경구용 TRK 억제제다. 현재 브라질, 유럽, 홍콩, 이스라엘 그리고 우리나라 등에서 허가받았다. 

라로트렉티닙의 효과는 세 가지 임상연구를 종합해 분석한 결과에서 확인할 수 있다. 

2018년 NEJM에는 △진행성 고형암 성인 환자 대상의 임상1상(8명) △진행성 고형암 환아 대상의 SCOUT 임상1/2상(12명) △12세 이상의 진행성 고형암 환자 대상의 NAVIGATE 임상2상(35명) 등을 종합해 평가한 연구 결과가 실렸다(N Engl J Med 2018;378(8):731~739). 

총 55명을 분석한 결과, 연구자 평가에서 라로트렉티닙의 객관적반응률(ORR)은 80%였고 완전반응(CR)은 16%에게서 나타났다.

이상반응의 93%는 경증(grade 1)~중등증(grade 2)으로 확인돼 안전성 평가에서도 합격점을 받았다. 중증(grade 3)~잠재적으로 생명을 위협(grade 4)하는 이상반응은 빈혈(11%), ALT/AST 증가(7%), 체중 증가(7%), 호중구 감소(7%) 등이 보고됐다. 

이와 함께 그동안 진행된 임상연구를 종합해 라로트렉티닙으로 치료받은 TRK 융합 암(TRK fusion cancer) 환자 175명을 추적관찰한 결과에서 12개월째 반응이 지속된 비율은 81%, 24개월째 비율은 66%로 조사됐다. 무진행 생존기간(PFS)은 36.8개월, 12개월째 전체 생존율은 90%였다. 

라로트렉티닙의 후속 TRK 억제제인 LOXO-195는 TRK 억제제에 내성이 생긴 환자들을 위한 2세대 치료제다. 과거 치료받은 NTRK 융합 유전자 암 환자 약 120명을 대상으로 LOXO-195 임상1/2상이 진행 중이다.

엔트렉티닙도 주목해야 할 치료제다. 라로트렉티닙은 NTRK만 겨냥한다면 엔트렉티닙은 NTRK와 폐암을 유발하는 희귀돌연변이 ROS1를 선택적으로 억제한다. 

엔트렉티닙 임상1/2상인 STARTRK-1, STARTRK-2, ALKA-372-001을 종합적으로 분석한 결과, 독립적 중앙맹검평가(BICR)에 따른 NTRK 융합 유전자 양성 고형암 환자(54명)의 ORR은 57.4%였다. 또 BICR이 평가한 반응지속기간(DoR, 중앙값)은 10.4개월, PFS는 11.2개월, 전체 생존기간은 20.9개월이었다.

아울러 전체 환자 중 중추신경계 전이가 있었던 12명(22.2%) 환자에게서 엔트렉티닙의 ORR은 50%로 조사됐다.

엔트렉티닙의 이상반응은 경증~중등도 수준으로 관리 가능한 안전성 프로파일이 보고됐으며 내약성이 좋았다. 대부분 이상반응은 용량 감소 또는 치료 중단 등으로 관리할 수 있었고 치료 중단율은 낮았다.

NTRK 융합 유전자 양성 암 환자를 치료할 수 있는 치료옵션이 임상에 등장하면서 NTRK 융합 유전자 반응검사의 중요성이 강조된다. 

Hong 교수는 검사법으로 △면역조직화학(IHC)분석 △형광동소보합법(FISH) △역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR) △차세대염기서열분석(NGS) 등을 제시했다.

그는 "NTRK 융합 유전자는 강력한 발암인자다. 라로트렉티닙은 이를 치료할 수 있는, 이매티닙과 같은 혁신적인 치료제"라며 "NTRK 융합 유전자 양성 암은 유병률은 낮은 희귀질환이지만, 환자를 치료하면 생존할 수 있다. 치료를 위해 NTRK 융합 유전자를 확인하는 검사가 중요하다"고 강조했다.

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