[메디칼업저버 양영구 기자] 방광암 치료제 시장의 희비가 엇갈리고 있다.

각광받는 약물들이 개발되는 한편에는 기대감이 높았던 약물은 적응증을 자진 철회하고 있기 때문이다.

임파선이나 다른 장기로 전이된 전이성 방광암은 70대 이상의 고령 환자가 많은 데다, 5년 생존율이 10% 미만으로 대부분 2년 이내 사망하는 것으로 알려진다.

하지만 최근 면역항암제가 등장하면서 치료 환경이 긍정적으로 변화하기 시작했다. 면역항암제는 전신 독성이나 합병증을 유의하게 줄이면서도 치료 반응은 지속적으로 좋아 고령 방광암 환자에게 유용한 치료옵션이 되고 있기 때문이다.

실제 미국식품의약국(FDA)은 전이성 방광암 치료제로 로슈 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙), BMS·오노약품공업 옵디보(니볼루맙), 아스트라제네카 임핀지(더발루맙), 머크·화이자 바벤시오(아벨루맙), MSD 키트루다(펨브롤리주맙) 등을 허가한 상태다.
 

최근 아스트라제네카는 FDA로부터 조건부 허가로 승인받은 임핀지의 진행성 방광암 적응증 승인을 자진 철회했다.

앞서 임핀지는 FDA로부터 신속승인을 받은 바 있다. 

임상1/2상에서 백금기반 화학요법 중이거나 이후에 진행된 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 191명의 코호트에서 17.8%의 전체반응률(OS)를 보였기 때문이다.

백금화학요법 중이거나 이후에 질병 진행을 경험하거나 보조치료 후 12개월 이내 질병 진행을 경험한 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 효과가 있다고 본 것이다.

하지만 절제 불가능한 전이성 방광암 환자를 대상으로 한 확증 임상3상인 DANUBE 연구에서 1차 목표점으로 설정한 OS를 충족하지 못하면서 대장암에서의 임핀지 효과를 입증하는 데 실패했다.

아스트라제네카 Dave Fredrickson 종양학 사업부 부사장은 "이번 결과는 실망스럽지만, FDA가 신속승인하며 제시한 원칙을 존중한다"고 말했다.

이에 아스트라제네카는 임핀지+화학요법과 비근침윤성방광암(NMIBC)에서 BCG 백신과의 병용요법으로 전이성 방광암 치료 가능성을 타진하고 있다.

이런 가운데 새로운 기전의 방광암 치료제가 속속 등장하면서 환자들의 치료옵션을 채우고 있다.

우선 2019년 FDA로부터 신속 승인받은 얀센의 발버사(얼다피티닙)다. 발버사는 섬유아세포성장인자(FGFR)를 억제해 항암 효과를 나타낸다.

발버사는 FGFR3 또는 FGFR2 유전자 변이를 동반한 환자 중 백금기반 표적항암제 투여 후 질병 진행을 보인 전이성 국소진행성 방광암 환자가 투여 대상이다. 다만, FDA는 허가된 동반진단기기를 통해 관련 변이가 확인된 경우에 한정해 투여를 인정했다.

발버사는 FGFR3 또는 FGFR2 변이 동반 국소진행성, 전이성 방광암 환자 87명을 대상으로 한 임상3상을 통해 신속 승인을 받았다.

연구 결과, 발버사의 객관적반응률(ORR)은 32.2%로 나타났다. 연구 참가자의 2.3%는 완전반응(CR)을, 약 30%는 부분반응(PR)을 보였다.

연구 참가자들은 평균 5.5개월 동안 반응이 지속됐는데, 표준치료법인 PD-L1, PD-1 항체에 반응을 보이지 않은 환자들도 일부에서 효과를 보였다.

이상반응으로는 혈중인산염 수치 증가, 구내염, 피로감, 신기능 변화, 설사, 입마름, 손발톱 손상, 식욕감퇴, 빈혈, 안구건조 등이 나타났다.

FDA는 투여 환자에게 정기적으로 안구건조 검사를 받고, 시력변화 등 변화가 감지되면 즉각 의사와 상의할 것을 권고했다.

또 의료진은 첫 투약 후 2~3주 이내에 환자의 혈중인산염 수치 변화를 확인하고, 매월 모니터링할 것을 권했다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) Richard Pazdur 혈액·항암제관리국장은 "정밀의학시대를 맞아 개별 환자의 유전자 변이나 바이오마커를 타깃하는 표적항암제가 암치료의 표준요법으로 자리잡고 있다"며 "이번 허가를 계기로 FGFR 유전자 돌연변이를 가진 전이성 방광암 환자를 위한 표적항암제가 처음 등장했다"고 말했다.

같은 해 아스텔라스와 시애틀제네틱스가 공동 개발한 항체-약물결합(ADC) 방광암 치료제 패드세브(엔포투맙 베도틴)도 FDA로부터 진행성 또는 전이성 요로상피세포암 치료제로 신속승인을 받았다. 패드세브는 넥신-4를 타깃하는 첫 ADC 치료제다. 

이전에 PD-1, PD-L1 면역관문억제제로 치료받은 경험이 있고, 국소진행 또는 전이 상태에서 수술 전/후 보조요법으로 백금기반 화학항암제를 투약한 경험이 있는 국소진행성 또는 전이성 성인 환자가 대상이다.

패드세브는 방광암에서 높게 발현되는 넥틴-4 표적 항체와 세포독성항암제인 미세소관 저해제 MMAE(Monomethyl auristatin E)를 링커로 연결한 ADC 약물로, 넥신-4를 표적해 세포 안으로 들어가 MMAE가 미세소관 중합과정을 억제, 암 세포 증식을 막는 기전이다.

이번 승인은 EV-201 임상2상이 근거가 됐다. 연구에서 1차 목표점으로 설정한 ORR을 평가한 결과, 패드세브군의 ORR은 44%로 나타났고, CR 12%, PR 32%로 확인됐다.

반응지속시간(DoR)은 7.6개월(중간값)로, 2차 목표점을 달성했다.

가장 빈번하게 나타난 이상반응으로 피로, 말초신경병증, 식욕저하, 발진, 탈모, 메스꺼움 등이 관찰됐다. 

심각한 이상반응은 요로감염(6%), 봉와직염(5%), 발열성 호중구감소증(4%), 설사(4%), 패혈증(3%), 급성 신장손상(3%), 호흡곤란(3%), 발진(3%)이 관찰됐으며, 임상을 중단할 정도의 이상반응으로는 말초신경병증(6%)이 확인됐다.

한편, 패드세브는 이전 치료 경험이 있는 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자 550명을 대상으로 도세탁셀, 빈플루닌, 파클리탁셀 등 화학항암제와 비교하는 EV-301 임상3상을 진행 중이다.