TAVI 환자 겨눈 리바록사반의 '부러진 화살'…다른 NOAC은?
TAVI 환자 겨눈 리바록사반의 '부러진 화살'…다른 NOAC은?
  • 박선혜 기자
  • 승인 2018.10.16 06:47
  • 댓글 0
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리바록사반 임상3상 GALILEO 연구, 유효성·안전성 문제로 연구 중단
아픽사반·에독사반 연구 현재 진행 중…"다른 NOAC 임상 결과 지켜봐야 할 것"
경피적 대동맥판막 삽입술(TAVI)을 받은 환자(이하 TAVI 환자)로 적응증 확대를 노리던 비-비타민 K 경구용 항응고제(NOAC)의 미래에 어두운 그림자가 드리워졌다.TAVI 환자를 대상으로 리바록사반의 혜택을 평가한 임상3상인 GALILEO 연구가 유효성 및 안전성 모두에서 문제가 확인되면서 중단된 것이다.이 같은 결정이 9일 발표된 후 학계는 '예상하지 못했다'는 반응이 주를 이룬다. TAVI 후 CT 검사에서 판막이 움직이지 않고 판막 주변에 혈전이 쌓이는 모습도 관찰되기에, NOAC이 TAVI 환자에게 최소한 부정적인 영향을 미치지 않을 것으로 예측했기 때문이다.게다가 리바록사반에 이어 아픽사반, 에독사반도 TAVI 환자에서 유효성과 안전성을 검증하고 있는 단계라는 점에서, 다른 NOAC은 어떤 결과가 나올지 관심이 쏠린다. TAVI 환자를 겨눈 NOAC의 현재와 미래를 조명했다.TAVI 후 최적 치료전략?…답 찾지 못한 '미충족 수요' 분야TAVI 환자가 혈전증 예방을 위해 어떤 치료를 받아야 하는지는 아직 명확한 답을 내릴 수 없다. TAVI가 임상에 도입된 지 오래되지 않아 이에 관한 연구가 많지 않다는 이유가 가장 크다.현재 임상에서는 혈전증 생성을 막고자 TAVI 후 아스피린 + 클로피도그렐(이중항혈소판요법, DAPT)을 병용하고 있다. 이는 TAVI와 수술적 대동맥판막치환술(SAVR)을 비교·평가한 PARTNER 1, 2 연구에서 TAVI 환자군이 시술 후 DAPT를 진행했기에 임상에서도 이러한 치료전략을 펼치고 있는 것이다.즉 TAVI 후 혈전증 발생을 막을 수 있는 최적 치료전략을 평가한 근거는 없는 상황이다. 치료가 필요한 환자가 있지만 적합한 치료전략에 대해 답을 찾지 못한 '미충족 수요(unmet needs)' 분야로 볼 수 있다.문제는 TAVI 후 DAPT를 받은 환자 중 15%에서 심장 판막엽에 혈전증(leaflet thrombosis)이 생긴다는 사실이다. 판막엽 혈전증은 일과성 허혈발작 또는 뇌졸중 등의 발생률 증가와 관련있다는 보고도 있기에(Lancet 2017;389(10087):2383-2392), TAVI 환자에게 개선된 치료전략이 필요하다는 목소리가 이어졌다이에 미국과 유럽은 전문가 견해에 따라 각기 다른 치료를 권고하고 있다. 미국심장협회·심장학회(AHA·ACC)는 TAVI 후 와파린을 고려할 수 있다고 권고한 반면(권고등급 IIb), 유럽심장학회·흉부외과학회(ESC·EACTS)는 NOAC을 투약할 수 있다고 제시했다(IIa). 공통점이 있다면 두 권고안 모두 이를 권고할 근거가 부족하다고 명시해, 향후 연구의 필요성에 무게를 둔 점이다.GALILEO 연구, 사망·혈전증·출혈 등 나타나 연구 중단…"자세한 결과 기다린다"

이러한 이유로 NOAC은 TAVI 환자까지 적응증을 확대하기 위한 근거를 쌓고자 전 세계적으로 무작위 대조군 연구가 진행 중이다. 하지만 가장 먼저 연구가 시작된 리바록사반 임상3상인 GALILEO가 최근 중단되면서 다른 NOAC의 미래에도 관심이 쏠린다.

2015년 12월 시작된 GALILEO 연구에는 TAVI 환자 1644명이 포함됐다. 139곳 의료기관에서 모집됐으며, 비판막성 심방세동 환자는 포함되지 않았다. 전체 환자군은 리바록사반군 또는 DAPT군에 1:1 무작위 분류됐다. 

리바록사반군은 TAVI 후 첫 90일 동안 리바록사반(10mg 1일 1회)과 아스피린(75~100mg 1일 1회)을 병용했고, 90일 이후에는 리바록사반만을 복용했다. DAPT군은 클로피도그렐(75mg 1일 1회)과 아스피린(75~100mg 1일 1회)을 90일간 병용 후 아스피린만 복용했다.

그러나 데이터안전감시위원회(Data Safety Monitoring Board)가 검토한 중간분석 결과, 리바록사반군에서 유효성 및 안전성 모두 문제가 감지됐다. 사망 또는 혈전색전증 발생, 모든 원인에 의한 사망, 출혈 등의 발생률이 DAPT군 대비 리바록사반군에서 더 높게 나타난 것.

구체적으로 사망 또는 혈전색전증 발생률은 리바록사반군이 11.4%인 반면 DAPT군은 8.8%에 그쳤다. 모든 원인에 의한 사망 발생률은 리바록사반군 6.8% DAPT군 3.3%였고, 1차 출혈 발생률은 각각 4.2%와 2.4%로 조사됐다.

다만 이는 예비 분석 결과라는 점에서 향후 자세한 결과가 논문으로 발표돼야 이 같은 결과가 나온 원인을 정확하게 파악할 수 있을 것으로 분석된다.

서울의대 박경우 교수(서울대병원 순환기내과)는 "GALILEO 연구 결과가 좋지 않아 연구가 중단될 것으로 예상하지 못했다"며 "아직 자세한 결과가 발표되지 않았기에 향후 세부적인 내용을 살펴봐야 무엇이 문제인지를 알 수 있을 것"이라고 설명했다.

울산의대 박덕우 교수(서울아산병원 심장내과)는 "TAVI를 받는 환자는 고령이기에 치료가 까다롭다. 결국 환자 치료 선택의 문제인지 또는 리바록사반 용량의 문제인지, 다른 원인이 있는지는 현재 나온 데이터만으로 추론하기 어렵다"면서 "추후 발표되는 논문을 봐야 부정적인 결과가 나온 원인을 찾을 수 있을 것"이라고 전했다.

최종 GALILEO 연구 결과는 2019년 1분기에 공개될 예정이다. 

아픽사반 'ATLANTIS', 에독사반 'ENVISAGE-TAVI AF·ADAPT-TAVR' 연구 진행 중

TAVI 환자를 겨냥한 리바록사반 도전에는 브레이크가 걸렸지만, 아픽사반과 에독사반은 도전을 이어간다.

현재 아픽사반 관련 임상3상인 ATLANTIS와 에독사반 연구인 ENVISAGE-TAVI AF, ADAPT-TAVR 연구가 진행 중이다. 특히 ADAPT-TAVR 연구는 국내 연구팀의 주도로 진행된다는 점에서 주목을 끈다.

먼저 ATLANTIS 연구는 GALILEO 연구와 달리 비판막성 심방세동 환자가 일부 포함돼 있다. 전체 환자군은 TAVI 후 아픽사반(5mg 1일 2회)을 복용했거나 비타민 K 길항제(VKA) 또는 항혈전제 치료를 진행한 군으로 무작위 분류됐다. 약 1510명이 모집됐으며, 1차 종료점 평가는 내년 4월에 마무리될 전망이다.

ENVISAGE-TAVI AF 연구는 오로지 비판막성 심방세동 환자만을 모집해 진행되고 있다. TAVI 환자를 에독사반 복용군(15mg 또는 30mg, 60mg 1일 1회) 또는 VKA 치료군으로 무작위 분류해 36개월 내 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 또는 출혈 등의 발생률을 비교한다. 연구는 2020년 11월에 완료될 예정이다.

ADAPT-TAVR 연구는 울산의대 박덕우 교수 주도하에 시행된다. 전 세계에서 5곳 의료기관이 참여했으며, 비판막성 심방세동 환자는 제외했다. 모집 환자 수는 앞선 연구보다 적은 220명이다. 이들을 대상으로 에독사반 복용군(60mg 1일 1회) 또는 DAPT군의 효과 및 안전성을 비교하며, 연구는 내년 말에 종료될 예정이다. 현재까지 약 50명이 모집된 것으로 알려졌다.

비록 GALILEO 연구는 중단됐을지라도 향후 발표되는 연구 결과에 따라 NOAC을 TAVI 환자에게 투약할 수 있을지가 판가름 날 것으로 분석된다.

박덕우 교수는 "아직 TAVI 환자에게 최적 치료전략에 대한 명확한 답이 나오지 않았다"며 "2~3년 안에 ATLANTIS와 ENVISAGE-TAVI AF, ADAPT-TAVR 연구가 종료되고 결과가 발표될 예정이다. GALILEO 연구 하나만으로 NOAC을 TAVI 환자에게 쓸 수 없다고 결론 내릴 수 없기에, 향후 연구 결과가 나와야 답을 내릴 수 있을 것"이라고 강조했다.

한편 TAVI 환자에서 다비가트란의 혜택을 검증하기 위한 임상연구는 진행되지 않고 있다. 


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