리바록사반 임상3상 GALILEO 연구, 유효성·안전성 문제로 연구 중단
아픽사반·에독사반 연구 현재 진행 중…"다른 NOAC 임상 결과 지켜봐야 할 것"
이러한 이유로 NOAC은 TAVI 환자까지 적응증을 확대하기 위한 근거를 쌓고자 전 세계적으로 무작위 대조군 연구가 진행 중이다. 하지만 가장 먼저 연구가 시작된 리바록사반 임상3상인 GALILEO가 최근 중단되면서 다른 NOAC의 미래에도 관심이 쏠린다.
2015년 12월 시작된 GALILEO 연구에는 TAVI 환자 1644명이 포함됐다. 139곳 의료기관에서 모집됐으며, 비판막성 심방세동 환자는 포함되지 않았다. 전체 환자군은 리바록사반군 또는 DAPT군에 1:1 무작위 분류됐다.
리바록사반군은 TAVI 후 첫 90일 동안 리바록사반(10mg 1일 1회)과 아스피린(75~100mg 1일 1회)을 병용했고, 90일 이후에는 리바록사반만을 복용했다. DAPT군은 클로피도그렐(75mg 1일 1회)과 아스피린(75~100mg 1일 1회)을 90일간 병용 후 아스피린만 복용했다.
그러나 데이터안전감시위원회(Data Safety Monitoring Board)가 검토한 중간분석 결과, 리바록사반군에서 유효성 및 안전성 모두 문제가 감지됐다. 사망 또는 혈전색전증 발생, 모든 원인에 의한 사망, 출혈 등의 발생률이 DAPT군 대비 리바록사반군에서 더 높게 나타난 것.
구체적으로 사망 또는 혈전색전증 발생률은 리바록사반군이 11.4%인 반면 DAPT군은 8.8%에 그쳤다. 모든 원인에 의한 사망 발생률은 리바록사반군 6.8% DAPT군 3.3%였고, 1차 출혈 발생률은 각각 4.2%와 2.4%로 조사됐다.
다만 이는 예비 분석 결과라는 점에서 향후 자세한 결과가 논문으로 발표돼야 이 같은 결과가 나온 원인을 정확하게 파악할 수 있을 것으로 분석된다.
서울의대 박경우 교수(서울대병원 순환기내과)는 "GALILEO 연구 결과가 좋지 않아 연구가 중단될 것으로 예상하지 못했다"며 "아직 자세한 결과가 발표되지 않았기에 향후 세부적인 내용을 살펴봐야 무엇이 문제인지를 알 수 있을 것"이라고 설명했다.
울산의대 박덕우 교수(서울아산병원 심장내과)는 "TAVI를 받는 환자는 고령이기에 치료가 까다롭다. 결국 환자 치료 선택의 문제인지 또는 리바록사반 용량의 문제인지, 다른 원인이 있는지는 현재 나온 데이터만으로 추론하기 어렵다"면서 "추후 발표되는 논문을 봐야 부정적인 결과가 나온 원인을 찾을 수 있을 것"이라고 전했다.
최종 GALILEO 연구 결과는 2019년 1분기에 공개될 예정이다.
아픽사반 'ATLANTIS', 에독사반 'ENVISAGE-TAVI AF·ADAPT-TAVR' 연구 진행 중
TAVI 환자를 겨냥한 리바록사반 도전에는 브레이크가 걸렸지만, 아픽사반과 에독사반은 도전을 이어간다.
현재 아픽사반 관련 임상3상인 ATLANTIS와 에독사반 연구인 ENVISAGE-TAVI AF, ADAPT-TAVR 연구가 진행 중이다. 특히 ADAPT-TAVR 연구는 국내 연구팀의 주도로 진행된다는 점에서 주목을 끈다.
먼저 ATLANTIS 연구는 GALILEO 연구와 달리 비판막성 심방세동 환자가 일부 포함돼 있다. 전체 환자군은 TAVI 후 아픽사반(5mg 1일 2회)을 복용했거나 비타민 K 길항제(VKA) 또는 항혈전제 치료를 진행한 군으로 무작위 분류됐다. 약 1510명이 모집됐으며, 1차 종료점 평가는 내년 4월에 마무리될 전망이다.
ENVISAGE-TAVI AF 연구는 오로지 비판막성 심방세동 환자만을 모집해 진행되고 있다. TAVI 환자를 에독사반 복용군(15mg 또는 30mg, 60mg 1일 1회) 또는 VKA 치료군으로 무작위 분류해 36개월 내 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 또는 출혈 등의 발생률을 비교한다. 연구는 2020년 11월에 완료될 예정이다.
ADAPT-TAVR 연구는 울산의대 박덕우 교수 주도하에 시행된다. 전 세계에서 5곳 의료기관이 참여했으며, 비판막성 심방세동 환자는 제외했다. 모집 환자 수는 앞선 연구보다 적은 220명이다. 이들을 대상으로 에독사반 복용군(60mg 1일 1회) 또는 DAPT군의 효과 및 안전성을 비교하며, 연구는 내년 말에 종료될 예정이다. 현재까지 약 50명이 모집된 것으로 알려졌다.
비록 GALILEO 연구는 중단됐을지라도 향후 발표되는 연구 결과에 따라 NOAC을 TAVI 환자에게 투약할 수 있을지가 판가름 날 것으로 분석된다.
박덕우 교수는 "아직 TAVI 환자에게 최적 치료전략에 대한 명확한 답이 나오지 않았다"며 "2~3년 안에 ATLANTIS와 ENVISAGE-TAVI AF, ADAPT-TAVR 연구가 종료되고 결과가 발표될 예정이다. GALILEO 연구 하나만으로 NOAC을 TAVI 환자에게 쓸 수 없다고 결론 내릴 수 없기에, 향후 연구 결과가 나와야 답을 내릴 수 있을 것"이라고 강조했다.
한편 TAVI 환자에서 다비가트란의 혜택을 검증하기 위한 임상연구는 진행되지 않고 있다.
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