[메디칼업저버 박선재 기자] 미국식품의약국(FDA)의 문턱을 넘지 못했던 비알코올성지방간염(NASH) 치료제 오칼리바(성분명 오베티콜산)가 다시 도전에 나선다. 

미국 인터셉 파마슈티컬스의 오칼리바는 담즙산 대사, 염증, 섬유화, 당/지질대사 등을 조절하는 FXR(farnesoid X receptor)에 대한 작용제다.

2020년 오칼리바는 안전성 데이터 및 추가 임상 등의 요구를 받으며 FDA 신약 승인을 받지 못했다. 

그런데 최근 REGENERATE 임상3상 중간연구에서 간섬유증 등의 지표를 향상시키면서 다시 불씨를 살리고 있다. 

이번 연구 결과는 11월 4~8일까지 미국 보스턴에서 열린 미국간학회 연례학술대회(AASLD 2022)에서 발표됐다

미국 버지니아 커먼웰스대학 Arun Sanyal 교수 연구팀은 2015~2018년 간섬유증 F1-F3 단계인 NASH 환자를 대상으로 △오칼리바 10mg군(n=312) △오칼리바 25mg군(n=308) △ 대조군(n=311)으로 1:1:1 무작위 배치했다. 

평균 연령 54~55세, 여성이 58~60%를 차지했다. 거의 백인이었고,  체질량지수(BMI)는 34kg/㎡였다.  

1차 목표점은 NASH가 악화되지 않으면서 간섬유증 1단계 이상 향상되는 것이었다. 

연구 결과, 오칼리바 25mg 투여군이 NASH를 악화시키지 않으면서 간섬유화 단계를 최소 한단계 이상 향상시키는 것으로 나타났다. 

구체적으로 18개월째 오칼리바 25mg 투여군 22.4%, 대조군 9.6%로 분석됐다. 

특히 F3 단계에서 대조군 대비 오칼리바 25mg 투여군(25.4% vs 9.5%)이 F2 단계(18.7% vs 9.9%)보다 눈에 띄게 향상되는 지표를 보여 눈길을 끌었다. 

18개월 차에서 대조군 대비 오칼리바 25mg 투여군에서 섬유증 단계가 두배가량 향상되는 것으로 나타났다(37.3% vs 19.8%). 또 간섬유증 악화 비율도 오칼리바 25mg 투여군에서 더 적었다(17.6% vs 23.8%). 

오칼리바 25mg 투여군과 달리 10mg군은 1차 목표점과 주요 지표를 충족하지 못했다. 

연구 기간 동안 발생한 부작용은 소양증으로 오칼리바 25mg 투여군 55%, 10mg 투여군 33%, 대조군 24%로 조사됐다. 사망 발생률은 세 군이 비슷했다(1.2% vs 1.1% 1.10%).

회사 측은 이전 연구에서 병리학자 1명이 판독했는데, 이번 중간분석에서는  잠재적 편견을 없애기 위해 판독하는 병리학자 수를 3명으로 늘렸다고 밝혔다. 특히 두 명의 병리학자가 반응 기준에 대해 독립적으로 동의하도록 했다고 강조했다. 

회사 측은 REGENERATE 임상3상 데이터를 기반으로 올해 연말 FDA에 신약 승인 신청서를 다시 제출할 예정이다

회사 측이 NASH 치료제 승인에 대한 의욕을 보이지만 앞날을 밝지만은 않다. 

우선 오칼리바의 안전성 문제다. 지난해 FDA는 올칼리바를 진행성 간경변(advanced liver cirrhosis)를 가진 원발성담즙성담관염 환자에게 사용을 제한하며 '사용금지(contraindication)' 경고문을 추가한 바 있다. 사용 금지는 FDA의 가장 강력한 경고문이다. 

의혹은 눈길을 보내는 측면은 또 있다. 

대상성간경변 환자를 대상으로 오칼라바의 안전성 유효성을 평가한 REVERSE 임상3상의 부정적 결과가 발표된지 약 한달 뒤에 긍정적인 결과를 보인 REGENERATE 임상3상 중간결과를 발표했다는 지점이다. 

REGENERATE 임상3상은 2025년까지 진행된다. 그 사이 FDA 문턱을 넘을 수 있을지 관심이 모인다.