[메디칼업저버 박선재 기자] 난공불락, 계란으로 바위 깨기 등으로 비유되던 비알코올성지방간염(NASH) 신약 개발. 이 멀고도 험했던 길에 조금씩 희망이 보이는 듯하다. 
몇몇 제약사가 임상3상이나 리얼월드 데이터, 임상2상 결과 등을 발표하면서 내년에는 신약을 만나볼 수 있을 것이란 기대를 하게 했다. 

따라서 NASH 신약 개발 경쟁도 치열해지고 있다. 미국 등 외국 제약사뿐만 아니라 한미약품,  LG화학, 유한양행 등 국내 제약사도 NASH 치료제 개발에 뛰어들어 이 분야는 격전지로 변하고 있다.  

전문가들은 2030년 NASH 시장 규모를 20조원 정도로 보고 있다. 이 시장에서 누가 먼저 깃발을 꽂을지 관심이 쏠리는 이유다. 

앞서 있는 매드리갈파마 레즈메티롬
 
NASH 신약 개발에서 가장 앞선 곳은 미국 매드리갈 파마슈티컬스가 개발 중인 ‘레즈메티롬(Resmetirom, MGL-3196)’이다.

간에 직접 작용하는 선택적 갑상선 호르몬 수용체(thyroid hormone receptor, THR)β작용제인 레즈메티롬은 4월 개최된 아·간학회 학술대회(APASL 2022)에서는 물론 11월에 열린 미국간학회 연례학술대회(AASLD 2022) 등 여러 학술대회에서 가장 근접해 있는 NASH 치료제로 꼽혔다. 특히 AASLD에서는 리얼월드 데이터를 공개하면서 이 분야 선두 주자임을 입증했다. 

영국 옥스퍼드대학 Stephen A Harrison 교수 연구팀은 △레즈메티롬 80mg군 △레즈메티롬 100mg군 △대조군 △오픈라벨 레즈메티롬 100mg군으로 1:1:1:1 무작위 배치했다. 연구팀은 PDFF 비율에 따라 그룹 1(5% 이상), 그룹 2(5~8% 초과), 그룹 3(8% 이상) 등으로 분류했다. 

연구 결과, 기준점에서 그룹 1은 52주차에서 38% 감소했고, 간섬유화스캔 CAP도 38유닛 감소하는 것으로 나타났다. 또 간섬유화스캔 VCTE 수치도 전반적으로 5.2 kPa 줄었는데, 그룹 1에서 10.2kPa 감소했다. 

MRE가 19% 향상된 비율은 그룹1 22%, 그룹 2~3은 23%였다. VCTE가 기준점 대비 25% 향상된 수치는 그룹 1 55%, 그룹 2~3  35%로 조사됐고, 25% 악화한 수치는 각각 14%, 16%였다. 

MRI-PDFF 결과는 그룹 1 26%, 그룹 2~3 38% 감소하는 것으로 분석됐다. 특히 간 부피는 그룹 1 22%, 그룹 2~3 20% 줄었다. 다른 지표들도 수치가 향상됐다. 특히 알라닌아미노전이효소(ALT), 아스피르테이트아미노전달효소(AST), 감마글루타밀전이효소(GGT) 등의 간 효소 평균 값이 오리지널 연구보다 감소하는 것으로 나타났다.

구체적으로 ALT(20→30%), AST(18→23%), GGT(32→37%) 등이었다. 또 LDL-C(20%), 중성지방(21%), ApoB(20%), Lp(a)(30%) 수치가 향상됐다. 

연구팀은 “중요한 것은 간 부피가 평균 20%까지 통계적으로 유의미하게 감소했다는 점”이라며 “문맥 고혈압의 대리표지자로 비장 부피를 측정할 수 있다는 가능성을 열었다는 점에서도 의미 있다”고 말했다. 

이어 “52주 동안 레즈메티롬은 안전하고, 내약성도 우수했다. 또 대상부전 이벤트 등도 발생하지 않았다”고 덧붙였다.

다시 도전하는 ‘오칼리바’

미국식품의약국(FDA) 승인 문턱을 넘지 못했던 미국 인터셉 파마슈티컬스 오칼리바(성분명 오베티콜산)도 올해 다시 도전에 나섰다. 

오칼리바는 담즙산 대사, 염증, 섬유화, 당/지질대사 등을 조절하는 FXR(farnesoid X receptor) 작용제다. 2020년 오칼리바는 안전성 데이터 및 추가 임상 등의 요구를 받으며 FDA 신약 승인을 받지 못했다. 

그런데 올해 REGENERATE 임상3상 중간연구에서 간섬유증 등 지표를 향상시키면서 다시 불씨를 살리고 있다.  미국 버지니아 커먼웰스대학 Arun Sanyal 교수 연구팀은 2015~2018년 간섬유증 F1-F3 단계인 NASH 환자를 △오칼리바 10mg군(n=312) △오칼리바 25mg군(n=308) △대조군(n=311)으로 1:1:1 무작위 배치했다. 1차 목표점은 NASH가 악화되지 않으면서 간섬유증 1단계 이상 향상되는 것이었다. 

연구 결과, 오칼리바 25mg 투여군이 NASH를 악화시키지 않으면서 간섬유화 단계를 최소 1단계 이상 향상하는 것으로 나타났다. 구체적 비율은 18개월째 오칼리바 25mg 투여군 22.4%, 대조군 9.6%로 분석됐다.

특히 F3 단계에서 대조군 대비 오칼리바 25mg 투여군(25.4% vs 9.5%)이 F2 단계(18.7% vs 9.9%)보다 눈에 띄게 향상되는 지표를 보여 눈길을 끌었다. 

18개월차 대조군 대비 오칼리바 25mg 투여군에서 섬유증 단계가 두 배가량 향상되는 것으로 나타났다(37.3% vs 19.8%). 간섬유증 악화 비율도 오칼리바 25mg 투여군에서 더 적었다(17.6% vs 23.8%). 오칼리바 25mg 투여군과 달리 10mg군은 1차 목표점과 주요 지표를 충족하지 못했다. 

회사 측은 이전 연구에서는 결과를 병리학자 1명이 판독했는데, 이번 중간분석에서는 잠재적 편견을 없애기 위해 판독하는 병리학자 수를 3명으로 늘렸다고 밝혔다. 

특히 2명의 병리학자가 반응 기준에 대해 독립적으로 동의하도록 했다고 강조했다. 
회사 측은 REGENERATE 임상3상 데이터를 기반으로 올해 연말 FDA에 신약 승인 신청서를 다시 제출할 예정이다.

회사 측이 NASH 치료제 승인에 의욕을 보이지만 앞날을 밝지만은 않다. 우선 오칼리바의 안전성 문제다. 지난해 FDA는 오칼리바를 진행성 간경변(advanced liver cirrhosis)을 가진 원발성담즙성담관염 환자에게 사용을 제한하며 ‘사용금지(contraindication)’ 경고문을 추가한 바 있다. 사용 금지는 FDA의 가장 강력한 경고문이다. 

의혹의 눈길을 보내는 측면은 또 있다. 대상성간경변 환자를 대상으로 오칼라바의 안전성과 유효성을 평가한 REVERSE 임상3상의 부정적 결과가 발표된지 약 한 달 뒤에 긍정적 결과를 보인 REGENERATE 임상3상 중간결과를 발표했다는 지점이다. 

REGENERATE 임상3상은 2025년까지 진행된다. 그 사이 FDA 문턱을 넘을 수 있을지 관심이 모인다.