[메디칼업저버 양영구 기자] 임상1상에서 개발이 중단됐던 비알코올성지방간염(NASH) 치료 후보물질이 인생역전을 노릴 수 있을지 관심이 모인다.

최근 화이자는 DGAT2 저해제 에르보가스타트와 ACC 저해제 클레사코스타트 병용요법이 미국식품의약국(FDA)으로부터 NASH 대상으로 패스트트랙에 지정됐다고 밝혔다. 

앞서 화이자는 NASH를 대상으로 DGAT2 저해제, ACC 저해제 각각 단독요법을 통한 효과와 안전성을 평가했지만, 부작용 등으로 인해 개발을 중단한 바 있다. 

그러나 최근 FDA로부터 두 저해제의 병용요법이 패스트트랙으로 지정받으면서 '퀀텀점프'할 수 있을지 이목이 집중되고 있다.

현재 NASH를 타깃하는 치료제는 없다. 다만, 항당뇨병제인 피오글리타존, GLP-1 유사체 등이 체중 감소를 통한 간지방량 감소 효과를 토대로 치료제 개발을 노리는 상황이다. 

DGAT2와 ACC는 지질대사를 조절하는 핵심 효소다. 이를 억제하면 비알코올성지방간질환(NAFLD) 환자의 간지방량을 낮추는 것으로 알려진다.

화이자 역시 DGAT2 저해제와 ACC 저해제를 병용함으로써 간 염증과 섬유증을 직접 개선할 것으로 전망, 개발을 시작했다.

이번 FDA의 결정은 NATURE MEDICINE에 게재된 임상2a상 연구 결과가 기반이 됐다.

임상2a상은 NASH 환자에서 DGAT2 저해제와 ACC 저해제 병용요법을 평가한 2개의 병행 연구로, NAFLD가 있는 성인에서 간 유도 ACC1/2 억제 효과를 조사했다.

첫번째 연구는 치료 16주차에 위약과 ACC 저해제 클레사코스타트 단일요법의 효과를 비교했다.

두번째 연구는 치료 6주차에 위약과 DGAT2 저해제 에르보가스타트와 ACC 저해제 클레사코스타트 병용요법의 효과를 비교했다. 

두 연구의 공동 1차 목표점은 베이스라인 대비 자기공명영상-양성자밀도지방분율(MRI-PDFF)로 평가한 간지방의 변화율로 정했다. 

연구 결과, ACC 저해제 클레사코스타트 단독요법은 치료 16주차에 용량의존적으로 간지방의 감소를 가져왔다. 

자세히 보면, 클레사코스타트 2mg 투여군의 간지방 감소율은 -17.1%, 10mg 투여군 -49.9%, 25mg 투여군 -55.9%, 50mg 투여군 -64.8%로 나타났다. 반면, 위약군은 7.2% 줄어드는 데 그쳤다. 

부작용 발생률은 약물 용량이 늘어나도 증가하지 않았다.

아울러 에르보가스타트와 클레사코스타트 병용요법은 위약에 비해 간지방이 44.6% 줄었다. 이는 에르보가스타트 단독요법(-44.5%)과 클레사코스타트 단독요법(-35.4%)에 비해 높았다. 

화이자는 오는 2024년까지 임상2상을 완료한다는 목표다. 

이런 가운데 국내 제약바이오 업체도 일찌감치 개발에 뛰어든 바 있어 누가 NASH 치료제 개발 선두에 설지 이목이 집중된다.

한미약품은 최근 독립적 데이터 모니터링 위원회로부터 LAPS Triple Agonist의 글로벌 임상2상 계획을 변경 없이 계속 진행하도록 권고 받았다. 

LG화학은 VAP-1 억제제 LG303174와 DGAT2 억제제 LG203003을 개발하고 있다. 

유영제약은 관계사인 오토파지사이언스를 통해 AS101을 개발 중이다. 이 후보물질은 임상1상에서 단회 투여를 마치고 반복 투여 효과를 알아보는 임상연구를 개시했다.

이외에 유한양행은 제넥신의 체내지속형 기술을 결합한 YH25724를 개발 중이며, 일동제약은 FXR 작용제 ID118031166의 개발에 박차를 가하고 있다.