[메디칼업저버 박선혜 기자] 바이엘의 케렌디아(성분명 피네레논)가 SGLT-2 억제제와 시너지 효과를 낼 수 있는 치료제로 관심을 모으고 있다.

케렌디아의 주요 임상3상 하위분석에서 케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법이 케렌디아 단독요법보다 2형 당뇨병 동반 만성 콩팥병 환자의 심혈관·신장 예후를 개선할 수 있다고 조사된 덕분이다. 

이를 토대로 케렌디아와 SGLT-2 억제제 자디앙(엠파글리플로진) 병용요법의 가능성을 평가하는 임상2상에 속도가 붙고 있다. 

케렌디아와 SGLT-2 억제제 병용요법이 주목받는 이유는 대다수 가이드라인에서 SGLT-2 억제제의 위상이 커졌기 때문이다. 이에 따라 앞으로 더 많은 환자가 SGLT-2 억제제를 복용할 것으로 예상된다. 

SGLT-2 억제제 처방 증가가 예견되면서 케렌디아 등 새로운 약제를 SGLT-2 억제제와 함께 투약하면 어떤 작용이 나타나는지에 대한 평가가 중요해지고 있다. 

케렌디아는 올해 미국당뇨병학회(ADA) '2022년 당뇨병 관리 가이드라인'에 이름을 올렸다. 심혈관계 사건 또는 만성 콩팥병 진행 위험이 증가했거나 SGLT-2 억제제 치료가 어려운 환자라면 케렌디아를 투약하도록 명시했다.

가이드라인에 의하면, 케렌디아는 만성 콩팥병 환자의 심혈관계 사건과 콩팥병 진행 위험을 낮출 수 있지만 고칼륨혈증 위험이 있으므로 칼륨 수치를 모니터링해야 한다. 또 케렌디아는 SGLT-2 억제제와 병용할 수 있다. 

케렌디아와 SGLT-2 억제제 병용요법 가능성에 힘을 실은 것은 FIGARO-DKD 임상3상 하위분석 결과다. 

FIGARO-DKD는 비정상적 단백뇨가 확인됐고 만성 콩팥병 초기 단계인 2형 당뇨병 환자를 모집한 연구다. 케렌디아의 미국식품의약국(FDA) 승인 근거가 되는 연구 중 하나다.

등록 당시 SGLT-2 억제제 치료 여부에 따라 케렌디아의 효과를 분석한 결과, 두 약제를 병용하면 케렌디아 단독요법 대비 심혈관·신장 예후가 더 개선돼 SGLT-2 억제제의 부가효과(additive effect)를 기대할 수 있었다. 

또 케렌디아는 SGLT-2 억제제 치료 여부와 무관하게 위약보다 만성 콩팥병 진행을 지연시키고 심혈관계 사건 발생 위험을 낮췄다. 

미국 워싱턴대학 Janet B. McGill 교수는 이 같은 FIGARO-DKD 하위분석 결과를 지난해 유럽당뇨병학회 연례학술대회(EASD 2021)에서 발표했다 

등록 당시 전체 환자군 중 8.4%가 SGLT-2 억제제를 복용하고 있었다. SGLT-2 억제제는 연구 기간에 언제든지 투약할 수 있었다.

조사 결과, 뇨중 알부민-크레아티닌 비율(UACR)은 케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법군이 41%, 케렌디아 단독요법군이 32% 감소해 병용요법의 UACR 개선 효과가 유의하게 좋은 것으로 평가됐다(P=0.04).

케렌디아로 확인한 심혈관 혜택은 SGLT-2 억제제 복용 여부와 관계없이 일관되게 관찰됐다.

심혈관 관련 복합사건 발생 위험은 위약군 대비 △모든 케렌디아 치료군 13% △케렌디아 단독요법군 11% △케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법군 51% 감소했다. 통계적 유의성은 모든 케렌디아 치료군과 케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법군에서 나타났다. 

추정 사구체여과율(eGFR) 57% 이상 지속 감소를 포함한 신장 관련 복합사건 위험도 위약군보다 △모든 케렌디아 치료군 23% △케렌디아 단독요법군 20% △케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법군 49% 낮았다. 단, 케렌디아 단독요법군과 케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법군은 통계적 유의성 없이 위험이 크게 낮아지는 경향만 관찰됐다.

케렌디아의 주요 임상3상은 FIGARO-DKD와 FIDELIO-DKD 두 가지로, 이들 연구에 참여한 1만 3000여 명의 2형 당뇨병 동반 만성 콩팥병 환자를 메타분석 연구가 FIDELITY다.

케렌디아는 FIDELITY 하위분석에서도 SGLT-2 억제제 병용 가능성에 힘을 더했다. 덴마크 스테노당뇨병센터 Peter Rossing 박사는 FIDELITY 분석 결과를 지난달 27일 세계신장학회 학술대회(WCN 2022)에서 공개했다. 

결과에 따르면, 등록 당시 SGLT-2 억제제를 복용한 환자 877명 중 케렌디아를 복용한 군은 위약군과 비교해 3년 추적관찰(중앙값) 후 UACR이 상대적으로 37% 감소했다. SGLT-2 억제제를 복용하지 않은 경우(1만 2149명) 케렌디아 복용군의 UACR은 위약군보다 32% 감소했다.

이와 함께 케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법 시 심혈관·신장 개선 혜택 신호가 감지됐다. 통계적 유의성은 없었으나 신부전으로 진행, 신장사, eGFR 57% 이상 지속 감소 등으로 정의한 신장 관련 복합사건 위험은 케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법군이 58%, 케렌디아 단독요법군이 20% 감소했다.

심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원 등으로 정의한 심혈관 관련 복합사건 발생 위험도 위약군 대비 케렌디아+SGLT-2 억제제 병용요법군 37%, 케렌디아 단독요법군 13% 줄었다. 단, 감소 경향만 관찰됐고 통계적 유의성은 없었다. 

Rossing 박사는 "대부분 가이드라인에서 SGLT-2 억제제를 권고하기 때문에, SGLT-2 억제제와 케렌디아 병용요법의 치료 결과가 점차 중요해지고 있다"며 "심혈관·신장 예후에 케렌디아의 혜택은 등록 당시 SGLT-2 억제제 투약과 관계없이 일관되게 나타났다. 이번 새로운 결과는 두 가지 계열 약제가 부가효과를 낼 수 있음을 시사하나, 앞으로 더 많은 데이터가 필요하다"고 밝혔다. 

이에 2형 당뇨병 동반 만성 콩팥병 환자 대상으로 케렌디아와 자디앙 병용요법의 혜택을 확인하는 CONFIDENCE 임상2상이 예정돼 있다. 

지난해 발표된 전임상 연구에서 케렌디아+자디앙 병용요법은 두 약제를 각각 단독요법으로 투약하는 것보다 생존 혜택이 큰 것으로 조사됐다(Am J Nephrol 2021;52:642~652).

고혈압 유발 말초기관손상 쥐 모델에서 생존율은 △위약 53% △케렌디아(1mg) 85% △케렌디아(3mg) 86% △자디앙(3mg) 71% △자디앙(10mg) 62% △케렌디아(1mg)+자디앙(3mg) 93%로, 각 약제를 고용량으로 단독 투약했을 때와 비교해 두 약제 저용량 병용요법 시 더 큰 생존 혜택을 보였다.

아울러 두 약제 저용량 병용요법의 단백뇨, 혈압 등 감소 효과도 컸다. 이는 케렌디아+자디앙 병용요법이 심혈관·신장질환 환자에게 잠재적 치료전략이 될 수 있음을 시사한다. 

CONFIDENCE 임상2상은 2형 당뇨병 동반 만성 콩팥병 환자 800여명 등록이 목표다. 전체 환자군은 케렌디아+위약, 자디앙+위약, 케렌디아+자디앙 등 세 가지 치료군에 무작위 배정된다. 

1차 목표점은 등록 당시 대비 180일째 UACR 상대적 변화로, 케렌디아+자디앙 병용요법군과 케렌디아 또는 자디앙 단독요법군을 비교한다. 

연구는 다음 달 시작될 예정이며 내년 하반기에 종료될 것으로 전망된다.