[메디칼업저버 박선혜 기자] 애브비의 JAK 억제제 린버크(성분명 우파다시티닙)가 중등도~중증 궤양성대장염 환자의 유지요법으로서 합격점을 받으며 영역 확장에 청신호가 켜졌다.

지난해 중등도~중증 궤양성대장염 환자의 유도요법으로 긍정적 결과를 얻은 데 이어 유지요법으로서도 가능성을 확인한 것이다. 

U-ACHIEVE Maintenance 무작위 임상3상 결과, 유도요법 연구에서 린버크로 임상적 관해에 도달한 환자 중 유지요법으로 린버크를 복용한 군은 위약으로 변경한 이들보다 임상적 관해 도달뿐 아니라 내시경적 개선 등에서 좋은 결과를 얻었다. 

미국 미시간대학 Peter Higgins 교수는 이번 연구 결과는 지난달 22~27일 온·오프라인으로 열린 미국소화기학회 연례학술대회(ACG 2021)에서 발표했다. 

가역적·선택적 JAK 억제제인 린버크는 2019년 미국식품의약국(FDA)으로부터 중등도~중증 성인 류마티스관절염 치료제로 허가받았다. 최근에는 류마티스관절염에 이어 아토피, 궤양성대장염 등 염증성질환 치료제로 적응증 확장에 나서고 있다. 

특히 지난해에는 첫 번째 유도요법 연구인 U-ACHIEVE 임상3상에서 긍정적인 결과를 얻으며 중등도~중증 궤양성대장염의 새로운 치료제 등장을 예고했다.

결과에 따르면, 8주차 임상적 관해 도달률은 1일 1회 린버크 45mg 복용군이 26%였고 위약군은 5%에 그쳤다. 내시경적 개선 달성률은 린버크 45mg군 36%, 위약군 7%로 린버크군이 의미 있게 높았다.

이와 함께 올해 공개된 유도요법 관련 두 번째 임상3상인 U-ACCOMPLISH에서는 중등도~중증 궤양성대장염 환자의 8주차 임상적 관해 도달률이 1일 1회 린버크 45mg 복용군 33%, 위약군 4%로 조사됐다. 이는 U-ACHIEVE 결과를 다시 한번 확인한 것이다. 

두 가지 유도요법 연구 결과를 토대로 진행된 U-ACHIEVE Maintenance 임상3상은 유지요법으로서 린버크의 유효성과 안전성을 평가했다.

U-ACHIEVE와 U-ACCOMPLISH에서 린버크로 임상적 반응을 달성한 환자 451명이 이번 연구에 재등록됐다. 중앙값 나이는 40~41세였고 36~43%가 여성이었다. 평균 유병기간은 8~9년이었다.

이들은 유지요법으로서 1일 1회 린버크 15mg 복용군(린버크15군, 148명), 30mg 복용군(린버크30군, 154명), 위약군(149명)에 1:1:1로 무작위 배정됐다.

1차 목표점은 52주차 임상적 관해 도달로, 등록 당시 코르티코스테로이드 사용, 임상적 관해, 기존 생물학적 제제 치료 실패 등에 따라 계층화돼 평가됐다. 

2차 목표점에는 52주차 내시경적 개선, 조직학적 내시경 점막 개선, 코르티코스테로이드 없이 임상적 관해 도달 등이 포함됐다. 

그 결과, 52주차 임상적 관해 도달률은 린버크15군 42.3%, 30군 51.7%로, 위약군(12.1%)보다 유의하게 높았다.

2차 목표점에서도 린버크의 의미 있는 혜택이 확인됐다. 특히 린버크30군이 15군과 비교해 대부분 평가요인에서 약 10% 더 좋은 반응을 보였다. 

구체적으로 내시경적 개선율은 린버크15군 48.7%, 30군 61.6%였고 위약군은 14.5%로 조사됐다. 임상적 관해 유지율은 각 59.2%, 69.7%, 22.2%였다.

코르티코스테로이드 없이 임상적 관해 도달률은 린버크15군 57.1%, 30군 68.0%, 위약군 22.2%였다. 내시경적 개선 유지율은 각 61.6%와 69.5%, 18.9%였고, 내시경적 관해 도달률은 24.2%, 25.9%, 5.6%로 확인됐다. 내시경적 관해는 도달하기 어려운 평가요인이라는 점에서 의미 있다는 게 연구팀의 전언이다. 

또 임상적 반응 유지율은 린버크15군 63.0%, 30군 76.6%, 위약군 18.8%였으며, 조직학적 내시경 점막 개선율은 각 34.8%, 49.3%, 11.8%로 파악됐다.

안전성 측면에서 린버크 두 가지 용량 치료군의 새로운 이상반응은 관찰되지 않았다.

중증 또는 치료 중단으로 이어지는 이상반응 발생률은 린버크15군과 30군 간 유사했고 위약군보다 낮았다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 린버크 치료군의 경우 비인두염, 크레아틴인산활성효소(CPK) 증가 등이었고 위약군은 궤양성대장염 악화였다. 린버크 치료군과 위약군 간 발생률 차이가 가장 크게 벌어진 이상반응은 CPK 증가였다(린버크 치료군 6.1~8.4% vs 위약군 2.0%)

대상포진은 린버크 치료군 3.9~4.1%에서 확인됐다. 비흑색종 피부암(NMSC)은 린버크30군에서 1.3%로 보고됐으며, NMSC를 제외한 악성종양 발생률은 모든 군이 비슷했다.

주요 심혈관계 사건(MACE)은 위약군에서 0.7%로 확인됐으나, 정맥혈전색전증은 린버크30군에서 1.3%로 보고됐다. FDA는 지난 9월 린버크 등 JAK 억제제에 대해 중증 심장 사건 위험을 경고한 바 있다. 

정맥혈전색전증 사례 중 한 명은 코로나19(COVID-19) 관련 폐렴 환자였고, 다른 환자들은 위험요인인 비만을 동반했다는 게 연구팀의 설명이다. 

Higgins 교수는 "유도요법으로 린버크에 임상적 반응을 보인 중등도~중증 궤양성대장염 환자는 52주 동안 유지요법으로서 린버크 15mg과 30mg 치료에 효과를 보였고 안전했다"며 "두 용량 모두 내약성이 우수했고 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았다"고 결론 내렸다. 

이어 Higgins 교수는 "향후 중증 궤양성대장염 입원환자에서 린버크의 가능성을 평가할 계획"이라며 "또 싱그릭스 백신이 린버크로 치료받은 환자의 대상포진을 예방할 수 있는지와 리산키주맙과의 병용요법에 대한 연구를 시행할 예정"이라고 덧붙였다.

연구에 참여하지 않은 미국 클리블랜드 클리닉 Miguel Regueiro 교수는 "이번 결과는 린버크가 궤양성대장염 치료에 효과적이고 안전한 경구용 약제가 될 것임을 시사한다"고 의미를 부여했다.

한편 애브비는 지난 9월 FDA와 유럽의약품청(EMA)에 린버크에 대한 중등도~중증 성인 궤양성대장염 적응증 추가 신청서를 제출했다. 신청 용량은 유도요법으로 45mg, 유지요법으로 15mg과 30mg이다.