[메디칼업저버 박선재 기자] 아스트라제네카와 MSD의 PARP 저해제 린파자(성분명 올라파립)가 BRCA 유전자 변이가 있는 초기 유방암 환자에게 청신호를 전했다.

린파자군이 대조군과 비교했을 때 유방암 국소 재발, 전이성 재발, 다른 암 발생 등을 42% 감소시킨 것이다. 

이번 연구 결과는 6월 4~8일 열리는 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2021)에서 발표됐는데, 학회가 열리기 전인 3일 미리 공개됐다. 

OlympiA 연구로 명명된 이 연구는 ASCO 첫날 플래너리 세션 첫 강의로 발표될 정도로 사람들의 관심을 모았다. 이 연구는 발표와 동시에  NEJM 6월 3일 온라인에 게재되기도 했다. 

린파자는 2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 BRCA 변이 고도 장액성 난소암 환자의 단독유지요법으로 사용되는 약물이다.

지난 2018년 생식세포 BRCA변이(gBRCAm) HER2 음성인 전이성 유방암 환자에게 승인된 바 있다. 

영국 킹스컬리지대학 Andrew Tutt 박사 연구팀이 진행한 OlympiA 연구는 임상3상, 이중맹검 무작위 대조군 연구다. 

연구에는 생식세포 BRCA변이(gBRCAm)이 있으면서 HER2 음성인 2~3기 유방암 환자 1836명이 참여했다.

이들은 일차 국소치료와 보조치료 또는 선행항암요법을 마친 후 재발 위험이 높은 삼중음성 또는 HR 양성인 환자들이었다. 

연구팀은 환자들을 ▲린파자군(300mg, 하루 두번) ▲대조군으로 1:1 무작위 배치해 1년 동안 관찰했다. 

연구의 1차 목표점은 침습적무질병생존기간(IDFS), 2차 목표점은 원격무전이생존율(DDFS)이었다. 연구팀은 2차 목표점인 DDFS를 전이성 유방암 발생이 없는 것은 물론 신생암과 어떤 원인으로 인한 사망 등으로 정의했다. 

연구 결과 린파자군은 대조군에 비해 유방암 국소 재발, 전이성 재발, 다른 암 발생 등이 42% 감소하는 수치를 보였다. 

2.5년(중앙값) 동안 추적관찰한 결과 미리 지정한 이벤트 반응형(event-driven) 중간분석 결과는 침습적무질병생존기간(IDFS)의 위험비(HR)는 0.58(IDFS HR=0.58, P<0.0001)이었다. 

이 수치에 따라 독립적데이터위원회(IDMC)는 중간분석을 하는 시기에 이중맹검을 해제하는 것을 권고하기도 했다. 3년째 IDFS는 린파자군 85.9%, 대조군 77.1%가 생존했다. 

2차 목표점 역시 린파자군이 대조군에 비해 43%라는 통계적으로 유의한 값을 보였다. 특히 3년째 DDFS 생존율 생존곡선은 초기에 분리됐고, 이후 분리된 채로 남아 있었다. 그 수치는 각각 87.5%, 80.4%였다. 

임상 시험과 관련된 사망은 린파자군이 더 낮았지만, 통계적으로 유의미한 값은 아니었다.

또 임상시험 중 나타난 부작용은 빈혈, 호중구감소증, 백혈구감소증, 피곤 등이었다.

그동안 PARP 억제제들은 합성치사(synthetic lethality)에 의해 상동재조합복구(homologous recombination repair)에 결함이 있는 암을 표적으로 했다.

그런데  BRCA1 또는 BRCA2 등 생식세포 유전자 변이가 있는 초기 유방암 환자에겐 암이 재발하는 부작용이 있어 새로운 치료법이 필요한 상태였다. 

Tutt 박사는 "고위험 초기 유방암 환자는 항암화학요법 이후 재발률이 높았다. 그럼에도 새로운 보조항암치료요법이 부족한 상태였다"며 "유방암 환자의 최소 5% 정도가 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이 유전자와 관련이 있다는 것을 감안할 때 이번 연구 결과는 앞으로의 임상에 중요한 영향을 줄 수 있을 것"이라고 말했다. 

이어 "이번 연구는 생식세포 BRCA1/2 변이와 관련한 암의 조기 유형에서 보조요법으로 PARP 저해제의 이득을 보여준 첫 번째 연구"라며 "수술과 항암화학요법을 받은 환자에게 린파자 투약은 종양 없이 생존하고, 전이를 피할 수 있는 방법"이라고 덧붙였다. 

"OS는 더 지켜봐야"

2018년 린파자가 승인될 당시 연구를 주도했던 Mark E. Robson 박사는 BRCA 유전자 변이가 있는 환자에게 이번 연구결과는 매우 중요한 진전이라고 평가했다. 하지만 OS값에 대해서는 아쉬움을 표현했다.

Robson 박사는 "IDFS는 인상적이지만, OS는 아직 통계적으로 유의미하지 않았다"며 "앞으로 더 관찰한 결과에서는 차이가 나길 희망한다"고 말했다. 

이어 "생식세포 BRCA변이(gBRCAm) HER2 음성인 전이성 유방암 환자에게 PARP 억제제 벨리파립+카포플라틴 또 파클리탁셀을 병용하는 BROCADE3 임상시험에서 약간의 효과를 보이고 있다"며 "이처럼 앞으로 OlympiA 연구도 다른 약물을 병용했을 때 어떤 효과가 있는지 알아봤으면 한다"고 제안했다.