[메디칼업저버 주윤지 기자] 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 뇌졸중 재발 위험을 낮추는 '티카그렐러(브릴린타, 아스트라제네카)'의 중증 출혈 위험이 최근 검토됐다. 

분석을 진행한 스페인 발드헤브론병원 Carlos Molina 교수 연구팀은 결과를 17~19일 온라인으로 개최된 '국제뇌졸중컨퍼런스(ISC 2021)'의 포스터 세션에서 공개했다. 

Carlos 교수를 포함한 연구진은 티카그렐러 개발사인 아스트라제네카의 후원을 받거나 아스트라제네카 관계자인 점을 포스터(disclosure)를 통해 밝혔다. 

앞서 작년 7월 6일 국제학술지 'New England Journal of Medicine'에 게재된 임상3상 THALES 연구는 허혈성 뇌졸중 발생 후 재발 사건을 예방하는데 티카그렐러+아스피린의 '이중항혈소판요법(DAPT)' 효과를 입증했다. 

THALES 결과, 티카그렐러+아스피린은 아스피린 단독요법보다 1차 목표점(뇌졸중·사망) 발생 위험을 17% 줄였다(HR 0.83, 95% CI 0.71~0.96, p=0.015). DAPT는 또한 아스피린 단독보다 허혈성 뇌졸중 재발 위험을 더 낮췄다(HR 0.79, 95% CI 0.68~0.93, P=0.004). 

하지만 티카그렐러를 사용한 DAPT의 중증 출혈 위험은 아스피린 단독요법보다 유의미하게 커(0.5% vs 0.1%, P=0.001). 티카그렐러의 출혈 위험이 우려됐다.

Molina 연구팀은 "THALES 결과, 티카그렐러+아스피린은 단독 아스피린보다 뇌졸중·사망·뇌졸중 재발 등 1차 목표점 위험을 줄이는데 우월했다"며 "하지만 티카그렐러+아스피린은 DAPT인만큼 출혈 위험이 아스피린 단독요법보다 예상대로 컸다"고 설명했다.

따라서 연구팀은 급성 뇌혈관 사건이 발생한 뇌졸중 환자에 티카그렐러의 '출혈 프로필(bleeding profile)'을 THALES 결과를 바탕으로 분석했다. 

급성 허혈성 뇌졸중 환자의 뇌졸중 재발 위험은 높고, 특히 첫 뇌졸중 사건 발생부터 30일 내 재발 위험이 크다. 

항혈소판제 티카그렐러는 작년부터 아스피린과 함께 경증~중등도 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 뇌졸중 재발 예방 치료제로 사용됐다. 

이는 미국식품의약국(FDA)이 긍정적인 THALES 결과를 기반으로 급성 허혈성 뇌졸중(NIHSS≤5)·고위험 일과성 허혈 발작(TIA) 환자의 뇌졸중 발생을 예방하는 2차 치료제로 작년 11월 6일 확대 승인했기 때문이다. 

FDA는 앞서 작년 6월 티카그렐러를 관상동맥질환 환자의 첫 뇌졸중·심근경색 발생 위험을 줄이는 데 확대승인했고, 티카그렐러+아스피린은 이전부터 급성관상동맥증후군(ACS)·심근경색(MI) 환자의 심혈관계 사망·심근경색·뇌졸중 위험을 줄이는 데 사용됐다. 

무작위 대조군 이중맹검 THALES 연구는 경증~중등도(NIHSS≤5) 급성 비심장색전증(non-cardioembolic) 허혈성 뇌졸중 환자를 포함했다. 또한 혈전용해술·혈전절제술을 받지 않는 고위험 일과성 허혈 발작(TIA) 환자를 포함했다.

총 28개국의 환자 1만 1016명이 등록되고 이들은 '티카그렐러+아스피린군(티카그렐러군)' 혹은 '아스피린 단독요법군(단독군)'에 무작위 배정됐다. 

티카그렐러군은 1일 티카그렐러(로딩 도즈 180mg→2~30일까지 1일 2회 90mg)+아스피린(1일 300~325mg→2~30일 1일 75~100mg)을 투여받았다.

아스피린군은 동일한 용량의 위약과 아스피린을 투여받았다. 

1차 목표점은 30일 내 뇌졸중 또는 사망을 종합 평가했으며 2차 목표점은 30일 내 첫 재발성 뇌졸중과 장애 발생으로 설정됐다. 주요 안전성 목표점은 30일간 중증 출혈(GUSTO 기준) 발생을 평가했다. 

연구 결과, 1차 목표점은 티카그렐러군 5.5%(303명), 단독군 6.6%(362명)에서 발생해, DAPT는 이런 위험을 유의미하게 낮췄다(HR 0.83, 95% CI 0.71~0.96, P=0.02). 

허혈성 뇌졸중은 티카그렐러군 5.0%(276명), 단독군 6.3%(345명)에서 발생해 DAPT는 관련 위험을 줄였다(HR 0.79, 95% CI 0.68~0.93, P=0.004).

장애 발생률은 두 치료군 간 유의미한 차이가 없었지만 '중증 출혈'은 티카그렐러군 0.5%(28명), 단독군 0.1%(7명)에서 발생해 티카그렐러의 출혈 위험이 유의미하게 높았다(P=0.001). 

Molina 연구팀은 THALES 연구를 바탕으로 중증 출혈 위험(0.5% vs 0.1%)을 설명했다. 분석 결과, 중증 출혈 사건 중 치명적 출혈(fatal bleeding)·두개내출혈(ICH)은 티카그렐러군 28명 중 22명, 단독군 7명 중 6명에 해당했다.

결국 치명적 출혈(fatal bleeding)·두개내출혈(ICH) 사건은 전체 티카그렐러군 0.4%, 전체 단독군 0.1%에서 발생했다. 

비치명적 사건(non-fatal events)은 티카그렐러군 0.1%(28명 중 6명), 단독군 <0.1%(7명 중 1명)에서 나타났다. 

중등도 출혈까지 평가 결과, 중등도~중증 출혈(moderate-to-severe bleeding)은 티카그렐러군 0.7%(36명), 단독군 0.2%(11명)에서 발생했다. 

출혈로 인해 연구를 중단한 환자는 티카그렐러군 152명(2.8%), 단독군 32명(0.6%)이 있었고, 호흡곤란(dyspnea)으로 연구를 중단한 환자는 티카그렐러군 1.0%, 단독군 0.2%였다. 

Molina 연구팀은 "급성 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자의 중증 출혈 발생률은 전반적으로 낮지만, 티카그렐러+아스피린군에 배정받은 환자는 (단독군보다) 위험이 더 컸다"며 "하지만 뇌졸중 재발과 연관된 장애가 커 DAPT 혜택은 출혈 위험보다 크다고 평가된다"고 말했다.