RNA 치료제, 이상지질혈증 '게임체인저' 주목

[메디칼업저버 박선혜 기자] RNA 치료제가 이상지질혈증 치료 패러다임을 바꿀 잠재력을 가진 게임체인저로 주목받았다.

새로운 RNA 치료제는 이상반응이 적고 반감기가 길어 환자 순응도를 개선할 뿐만 아니라 지질 수치 개선 효과에 더해 심혈관계 혜택 입증에 나서고 있기 때문이다. 

고대 안암병원 박재형 교수(순환기내과)는 23~24일 콘래드 서울에서 열린 아시아·태평양 심장대사증후군 국제학술대회(APCMS)에서 'Can RNA Drugs Be the Game Changers for Dyslipidemia Treatment?'를 주제로 발표하며 RNA 치료제 특징과 유용성을 조명했다. 

이상지질혈증의 전통적 치료전략은 치료에 따른 조절률이 충분하지 않으며 안전성 우려가 있고 환자 순응도가 낮다는 한계가 있었다. 

이에 학계에서는 스타틴 치료에도 불구하고 조절되지 않는 이상지질혈증 환자에게 스타틴과 비스타틴 제제 병용요법을 고려하도록 권고한다. 그럼에도 불구하고 여전히 이상지질혈증 인지율과 치료율, 조절률은 낮은 실정이다. 또 당뇨병 발생, 간 효소 수치 상승, 약물 관련 이상반응 등에 대한 우려가 있다.

이러한 한계점을 해결하고자 최근 주목받는 약제가 안티센스 올리고핵산(ASO)과 짧은간섭리보핵산(siRNA) 등을 포함한 RNA 치료제다. 

이들 약제는 mRNA를 표적으로 단백질 생성 또는 발현을 억제한다. 스타틴이 이미 생성된 단백질을 표적한다면, RNA 치료제는 단백질이 생성되기 전 더 높은 수준의 유전자 발현 과정을 표적한다. 현재 RNA 치료제가 타깃하는 주요 조절 단백질은 △PCSK9 △ApoC-III △Apo(a) △ANGPTL3 등 네 가지다.

RNA 치료제 중 가장 앞서있는 약제는 렉비오(성분명 인클리시란)다. 항-PCSK9 siRNA 치료제로, PCSK9 단백질의 mRNA를 표적해 단백질 생성을 억제하고 LDL-콜레스테롤을 약 50% 낮추는 효과를 입증했다. 

게다가 연 2회 투약하기에, 매일 먹는 스타틴과 2주 간격으로 피하주사하는 PCSK9 억제제와 비교해 환자 순응도를 개선할 수 있다.

다만 렉비오가 주요 심혈관계 사건(MACE) 위험을 낮출 수 있을지는 명확하지 않다. 이상지질혈증 환자의 LDL-콜레스테롤을 줄이면서 MACE를 예방하는 것이 치료 목표다. 이에 렉비오의 MACE 예방 효과를 평가하는 임상연구가 현재 진행 중이다. 

박재형 교수는 "렉비오 등 RNA 치료제는 정밀 표적치료를 실현할 수 있다. 또 면역원성을 줄이고 저용량에서도 효과가 나타나며 투여 횟수를 줄일 수 있으며 대량 생산이 가능하다"며 "현재 렉비오 등 RNA 치료제의 적응증 확대를 위한 다양한 임상연구가 진행 중이다. RNA 치료제의 임상적 가치는 무궁무진하다"라고 강조했다. 

아울러 지질단백질(a)(Lp(a))을 낮추기 위한 RNA 치료제 개발도 이뤄지고 있다. Lp(a)는 죽상경화 촉진, 혈전 형성, 염증 유발 등 병리학적 특성을 가지며 심혈관질환 발생·진행에 중요한 역할을 한다. Lp(a) 농도는 유전적으로 결정된다.

현재 개발 중인 Lp(a) 타깃 RNA 치료제는 펠라카르센, 올파시란 등이 있다. 펠라카르센은 간에서 Apo(a) 발현을 억제해 Lp(a) 수치를 낮추는 ASO 기반 치료제다. 펠라카르센의 대규모 심혈관계 영향 연구인 Lp(a)HORIZON 연구는 Lp(a) 농도가 70mg/dL 이상으로 심혈관질환 병력이 있는 환자를 대상으로 진행 중이다. MACE 발생을 평가하고 있으며, 연구는 2026년 종료될 예정이다. 

올파시란은 간에서 Lp(a) 합성을 감소시키는 siRNA 치료제로 개발 중이다. 2022년 NEJM에 실린 임상2상 결과에 따르면, 올파시란은 Lp(a) 수치가 150nmol/L 이상인 죽상경화성 심혈관질환 환자의 Lp(a) 농도를 용량 의존적으로 유의하게 낮췄다. 

올파시란은 OCEAN(a)-Outcomes 임상3상에서 관상동맥질환에 의한 사망, 심근경색 또는 긴급한 관상동맥재개통술 시행 등 MACE 위험을 평가하고 있다. Lp(a) 농도가 200nmol/L 이상으로 심혈관질환 병력이 있는 환자를 모집해 연구가 진행 중이다. 

이 같은 연구 동향에 따라 RNA 치료제가 이상지질혈증 치료 패러다임을 바꿀 것이란 전망이 나온다. 

그는 "현재 가이드라인에서는 LDL-콜레스테롤을 크게 낮추고자 병용요법을 권고하고 있다. 하지만 기존 지질저하치료는 많은 한계를 갖고 있다"며 "RNA 치료제는 이상반응이 적고 반감기가 길어 치료 순응도를 향상시키며 예후도 개선할 수 있을 것으로 기대를 모은다"고 강조했다.

이어 "스타틴과 에제티미브 등 전통적 치료옵션을 일반적으로 활용하는 상황에서 RNA 치료제가 잠재적 이상지질혈증 치료 게임체인저로 급부상하고 있다"면서 "다만, 여전히 주된 치료옵션은 스타틴이다. 향후 RNA 치료제에 관한 더 많은 연구가 필요하다"고 덧붙였다.