[메디칼업저버 박선혜 기자] 얀센 리브리반트(성분명 아미반타맙)와 유한양행 렉라자(레이저티닙) 병용요법이 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 위한 새로운 표준치료 자리를 노리고 있다.

20~24일 스페인 마드리드에서 열린 유럽임상종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서는 리브리반트와 렉라자 병용요법의 유효성 및 안전성을 평가한 MARIPOSA 및 MARIPOSA-2 임상3상 결과가 공개됐다.

MARIPOSA는 치료 이력이 없는 EGFR 변이(Ex19del 또는 L858R) 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 1차 치료로서 리브리반트와 렉라자 병용요법을 아스트라제네카 타그리소(오시머티닙) 단독요법과 비교했다.

이 연구는 연세암병원 조병철 폐암센터장이 주도했다. 조 교수는 이번 학술대회에서 연구 결과를 발표했다. 

MARIPOSA-2는 타그리소 내성인 EGFR 변이(Ex19del 또는 L858R) 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법과 리브리반트+항암화학 병용요법을 항암화학 단독요법과 비교했다.

두 임상3상 결과를 종합하면, 리브리반트와 렉라자 병용요법은 EGFR 변이 진행성 NSCLC 환자의 무진행 생존기간(PFS)을 유의하게 개선해 새로운 표준치료가 될 수 있다는 가능성을 확인했다.

MARIPOSA 임상3상에는 치료력이 없는 EGFR 변이 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 1074명이 모집됐다. 이들은 리브리반트+렉라자 병용요법군(429명), 타그리소 단독요법군(429명), 렉라자 단독요법군(216명)에 2:2:1 비율로 무작위 배정됐다.

등록 당시 중앙값 나이는 63세였고 여성이 62%를 차지했으며 59%가 아시아인이었고 41%는 뇌전이 병력이 있었다.

1차 목표점은 독립적 중앙 검토위원회(BICR) 평가에 따른 PFS로, 리브리반트+렉라자 병용요법군과 타그리소 단독요법군을 비교했다.

2차 목표점은 전체 생존기간(OS), 객관적 반응률(ORR), 반응지속기간(DoR), 첫 번째 후속 치료 이후 PFS(PFS2), 안전성 등으로 정의했다. 중추신경계 모니터링도 함께 이뤄졌다.

조사 결과, 추적관찰 22개월(중앙값)째 질병 진행 또는 사망 위험은 리브리반트+렉라자 병용요법군이 타그리소 단독요법군보다 30% 유의하게 낮았다(HR 0.70; 95% CI 0.58~0.85; P<0.001). PFS(중앙값)는 리브리반트+렉라자 병용요법군 23.7개월, 타그리소 단독요법군 16.6개월이었다.

ORR은 리브리반트+렉라자 병용요법군 86%, 타그리소 단독요법군 85%로 비슷했다. 반응이 확인된 환자의 DoR은 리브리반트+렉라자 병용요법군이 25.8개월로 타그리소 단독요법군 16.8개월 대비 길었다.

초기 PFS2 데이터는 리브리반트+렉라자 병용요법군이 타그리소 단독요법군보다 25% 더 좋은 결과를 얻었다(HR 0.75; 95% CI 0.58~0.98).

이어 OS에 대한 중간 분석에서 리브리반트+렉라자 병용요법군은 타그리소 단독요법군보다 20% 좋은 경향을 보였지만 통계적 유의성은 없었다(HR 0.80; 95% CI 0.61~1.05; P=0.1). 

대부분 EGFR 및 MET 관련 이상반응 발생률은 설사를 제외하고 리브리반트+렉라자 병용요법군이 타그리소 단독요법군보다 높았다. 약물 중단으로 이어지는 치료 관련 이상반응 발생률은 리브리반트+렉라자 병용요법군 10%, 타그리소 단독요법군 3%로 조사됐다.

정맥혈전색전증 발생률은 리브리반트+렉라자 병용요법군이 37%로 타그리소 단독요법군 9%보다 높았고 주로 초기에 발생했다. 보고된 정맥혈전색전증은 대부분 1~2등급이었고, 항응고제로 관리 가능했다. 간질성폐질환(ILD) 발생률은 두 군 모두 비슷한 수준으로 낮았다.

조 교수는 "리브리반트+렉라자 병용요법은 타그리소 단독요법보다 통계적으로 유의하게 PFS를 개선하면서 높은 DoR 및 좋은 OS 개선 경향을 보였다. 안전성 프로파일은 이전 보고와 일치했다"며 "MARIPOSA는 리브리반트+렉라자가 EGFR 변이 진행성 NSCLC 환자의 새로운 1차 표준치료가 될 수 있음을 확인했다"고 밝혔다.

MARIPOSA-2 임상3상에는 타그리소 치료를 받았으나 질병이 진행된 EGFR 변이(Ex19del 또는 L858R) 진행성 NSCLC 환자 657명이 모집됐다. 이들은 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군(263명), 항암화학 단독요법군(263명), 리브리반트+항암화학 병용요법군(131명)에 2:2:1 비율로 무작위 배정됐다. 등록 당시 중추신경계 전이 병력 환자가 비슷하게 포함되는 등(44~46%) 세 군 간 특징이 유사했다. 

두 가지 1차 목표점은 BICR로 평가한 항암화학 단독요법 대비 리브리반트+항암화학 병용요법 또는 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법의 PFS로 정의했다. 2차 목표점은 ORR, OS, 두개내 PFS, 안전성 등으로 설정했다. 

평균 8.7개월 추적관찰한 결과, 무진행 생존은 항암화학 단독요법군과 비교해 리브리반트+항암화학 병용요법군이 52%(HR 0.48; 95% CI 0.36~0.64), 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군이 56%(HR 0.44; 95% CI 0.35~0.56) 유의하게 개선됐다. 

PFS(중앙값)은 리브리반트+항암화학 병용요법군 6.3개월, 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군 8.3개월, 항암화학 단독요법군 4.2개월이었다(모두 P<0.001).

ORR은 리브리반트+항암화학 병용요법군 64%, 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군 63%였고 항암화학 단독요법군은 36%로 조사됐다(모두 P<0.001).

OS에 대한 중간 분석은 미성숙했지만, 항암화학 단독요법군과 비교해 리브리반트+항암화학 병용요법군 23%(HR 0.77; 95% CI 0.49~1.21), 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군 4%(HR 0.96; 95% CI 0.67~1.35) 개선 경향을 보였다.

두개내 PFS(중앙값)는 리브리반트+항암화학 병용요법군 12.5개월, 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군 12.8개월, 항암화학 단독요법군 8.3개월이었다. 항암화학 단독요법군 대비 각 치료군의 위험은 45%(HR 0.55; P=0.001)와 42%(HR 0.58; P<0.001) 의미 있게 개선됐다.

안전성 평가에서 리브리반트가 포함된 치료군의 두드러진 이상반응은 혈액학적, EGFR 그리고 MET 관련 이상반응이었다.

리브리반트+항암화학 병용요법군은 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군보다 혈액학적 이상반응 발생률이 낮았다. 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법군에서 일반적으로 보고된 3등급 이상 혈액학적 독성은 호중구감소증(55%), 혈소판감소증(37%), 백혈구감소증(27%)이었고, 이상반응으로 인해 투약 일정을 변경해야 했다.

리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법의 투약 변경이 안전성과 효능에 미치는 영향은 더 긴 추적관찰이 필요하다는 게 연구팀 설명이다.

리브리반트+항암화학 병용요법군에서 보고된 가장 흔한 3등급 이상 이상반응은 호중구감소증(45%), 백혈구감소증(20%), 혈소판감소증(15%)이었다. 

연구를 진행한 이탈리아 유럽종양학연구소 Antonio Passaro 박사는 "타그리소 치료를 받았으나 질병이 진행된 EGFR 변이 진행성 NSCLC 환자에서 리브리반트+항암화학 병용요법과 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법은 항암화학 단독요법 대비 PFS와 ORR, 두개내 PFS를 개선했다"며 "항암화학요법에 리브리반트 또는 리브리반트와 렉라자를 추가하는 병용요법이 새로운 표준치료가 될 수 있음을 시사한다"고 밝혔다.