ORION-1 4년 연장연구 ORION-3 결과, LDL-C·PCSK9 농도 지속적 감소
치료 유발 중증 이상반응 발생률 1%에 그쳐
"siRNA 기반 치료제 효능 지속성·안전성 평가한 첫 장기간 연구"
[메디칼업저버 박선혜 기자] 이상지질혈증 치료제 레크비오(성분명 인클리시란)가 장기간 효능 및 안전성 평가에서도 합격점을 받았다.
앞서 레크비오는 ORION-9·10·11 임상연구에서 510일째 LDL-콜레스테롤을 등록 당시 대비 50% 낮추는 효과와 안전성을 입증한 바 있다.
이에 더해 레크비오 임상2상인 ORION-1을 토대로 진행한 ORION-3 오픈라벨 연장연구 결과, 최대 4년 동안 6개월 주기로 레크비오를 투약한 환자군의 LDL-콜레스테롤과 PCSK9 농도는 지속적으로 감소했다.
이와 함께 레크비오와 연관됐다고 추정되는 치료 유발 중증 이상반응 발생률은 1%에 그쳐 안전한 치료제임을 확인했다.
이번 연구 결과는 The Lancet Diabetes & Endocrinology 2월호에 실렸다.
레크비오, FDA 허가 받은 첫 siRNA 기반 치료제
레크비오는 미국식품의약국(FDA) 허가를 받은 첫 짧은 간섭 RNA(siRNA) 기반 치료제다. 간세포에서 PCSK9 생성을 억제해 혈중 LDL-콜레스테롤 수치를 낮춘다. 첫 투약에 이어 3개월 뒤 투여하고 이후에는 연 2회 주사한다.
레크비오는 추가적인 LDL-콜레스테롤 강하가 필요한 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 또는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 성인 환자에게 식이요법 및 최대 내약용량 스타틴의 보조요법으로 투약하도록 허가받았다.
연 2회 투약한다는 측면에서 레크비오는 PCSK9 억제제에 대한 순응도가 낮거나 이상반응이 발생한 환자 등에게 유용할 것으로 기대를 모은다.
레크비오 투약 570일째 LDL-C 47.5%↓…4년간 유지
ORION-1은 ASCVD가 있거나 고위험군이며 LDL-콜레스테롤이 높은 환자군을 대상으로 레크비오의 효능 및 안전성을 평가한 위약 대조 임상2상이다. 전체 환자군은 최대 내약 용량 스타틴 또는 다른 지질저하제 치료에도 불구하고 LDL-콜레스테롤이 높거나 스타틴 불내성이었다.
ORION-1에서 레크비오를 투약한 환자군 370명 중 290명이 ORION-3에 포함, 레크비오 300mg을 연 2회 투약했다(레크비오만 투약군).
ORION-1에서 위약을 투약한 환자군 127명 중 92명이 최대 1년까지 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙) 140mg을 2주 1회 간격으로 피하주사한 이후 레크비오를 연 2회 투약하는 치료로 변경했다(치료변경군).
1차 목표점은 레크비오만 투약군에서 ORION-1 시작부터 약 570일 후까지(ORION-3 진행 210일째) LDL-콜레스테롤 변화로 정의했다.
그 결과, 레크비오만 투약군의 LDL-콜레스테롤은 등록 당시 대비 47.5% 유의하게 감소했다. 이 같은 효과는 약 4년 이후인 1440일까지 유지됐다.
이와 함께 2차 목표점인 레크비오만 투약군 및 치료변경군의 1440일째 LDL-콜레스테롤은 44.2% 감소했고 PCSK9 농도는 62.2~77.8% 줄었다.
안전성 측면에서 주사 부위 이상반응은 레크비오만 투약군 14%(284명 중 39명), 치료변경군 14%(87명 중 12명)에게서 발생했다.
레크비오와 연관됐다고 추정되는 치료 유발 중증 이상반응 발생률은 두 군 모두 1%에 그쳤다.
이번 연구는 ORION-1을 기반으로 4년 동안 레크비오의 효능과 안전성을 평가한 가장 큰 전향적 연구라는 의미가 있다.
연구를 진행한 영국 임페리얼 칼리지 런던 Kausik K Ray 교수는 논문을 통해 "이번 연구는 투약 스케줄이 간단하고 임상적으로 유의하게 LDL-콜레스테롤을 줄이는 siRNA 기반 치료제의 효능 지속성과 안전성을 평가한 첫 전향적 장기간 연구라는 의미가 있다"며 "4년 연장연구 동안 레크비오는 LDL-콜레스테롤과 PCSK9 농도를 지속적으로 낮췄고 내약성이 우수했다"고 강조했다.
이어 "최대 내약 용량 스타틴에도 불구하고 추가적인 LDL-콜레스테롤 강하가 필요하거나 스타틴 불내성인 환자에게 편리하면서 안전한 지질저하제로 레크비오를 사용할 수 있다"면서 "또 만성질환 또는 위험요인 관리를 위해 내약성이 좋으면서 투약 스케줄이 간단한 이 약제를 제공할 수 있다"고 덧붙였다.
"레파타에서 레크비오 변경 시 크게 고려할 사항 없어"
이번 연구에서 주목할 결과 중 하나는 치료변경군의 LDL-콜레스테롤 강하 효과가 레크비오보다 레파타에서 더 컸다는 것이다.
ORION-3는 레파타와 레크비오를 직접비교하고자 이뤄진 연구는 아니지만, 같은 환자군에서 두 약제를 교차해 LDL-콜레스테롤 변화를 비교한 첫 번째 근거라는 의미가 있다.
결과에 따르면, 치료변경군에서 레파타 치료 시 시간 평균 LDL-콜레스테롤 감소율은 61%였다. 레크비오로 치료 변경 이후 3년 동안 시간 평균 감소율은 45.3%였다.
레파타에서 레크비오로 치료를 변경한 시기와 관계없이 레크비오의 LDL-콜레스테롤과 PCSK9 농도 감소는 치료기간인 2~4년 동안 비슷했고 레크비오만 투약군과도 유사했다.
Ray 교수는 "레크비오만 투약군과 치료변경군의 시간 평균 LDL-콜레스테롤 감소율이 비슷하다는 결과는 PCSK9 억제제에 미리 노출되거나 치료받아도 레크비오의 치료 효능이 달라지지 않음을 뜻한다"며 "즉 레크비오 치료 변경 시 효능과 안전성 측면에서 의미 있는 차이가 없다는 결과를 보면, 레파타에서 레크비오로 치료를 바꿀 때 크게 고려할 사항이 없음을 시사한다"고 밝혔다.
심혈관계 혜택 평가 위한 ORION-4·VICTORION-2P 진행 중
이런 가운데 레크비오의 심혈관계 예후를 확인하기 위한 장기간 임상3상인 ORION-4와 VICTORION-2P가 진행 중이다.
ORION-4는 뇌졸중 또는 심근경색을 경험한 55세 이상의 죽상경화성 심혈관질환 (ASCVD) 환자를 대상으로 한다. 연구는 2026년 종료될 예정이다.
VICTORION-2P는 ASCVD 환자 1만 5000명을 모집해 레크비오가 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 발생으로 정의한 3P-주요 심혈관계 사건(3P-MACE) 위험을 유의하게 낮추는지 평가한다. 연구는 2027년 종료를 목표로 한다.