[AASLD 2022]레즈메티롬, 간경변증 및 심혈관 위험 추적관찰 결과 공개
MRI-PDFF, VCTE, 간과 비장 부피 등 주요 지표 향상
[메디칼업저버 박선재 기자] 난공불락으로 불리는 비알코올성지방간염(NASH) 신약 개발의 꿈이 조금씩 열리는 모양새다.
미국 매드리갈 파마슈티컬스가 개발 중인 '레즈메티롬(Resmetirom,MGL-3196)'이 NASH와 관련된 간경화 환자의 심혈관 위험과 간경변증을 개선하는 것으로 나타났다. 레즈메티롬은 간에 직접 작용하는 선택적 갑상선 호르몬 수용체(thyroid hormone receptor, THR)β 작용제다.
이번 연구는 11월 4~8일까지 미국 보스턴에서 열린 미국간학회 연례학술대회(AASLD 2022)에서 발표됐다.
MAESTRO-NAFLD-1 연구
MAESTRO-NAFLD-1 연구는 비침습적으로 NASH를 진단받은 환자를 대상으로 레스메티롬 치료에 대한 환자 반응과 상관관계가 있는지 알아보기 위한 무작위 이중맹검 오픈라벨 연구다.
영국 옥스퍼드대학 Stephen A Harrison 교수 연구팀은 △레즈메티롬 80mg군 △레즈메티롬 100mg △대조군 △오픈라벨 레즈메티롬 100mg군으로 1:1:1:1 무작위 배치했다.
1차 목표점은 오픈라벨군의 안전성, 16주차에서 자기공명 양자밀도 지방비율(MRI-PDFF) 감소율, 24주차에서 저밀도지단백콜레스테롤(LDL-C) 감소율, 아포 B(Apolipoprotein B), 중성지방, 52주차에서 간섬유화스캔 수치 향상 등이었다.
12주 및 36주 동안 추적 관찰한 결과, 레즈메트롬군이 대조군보다 지방간 비율이 유의미하게 감소했다. 레즈메트롬군 60% 환자에게서 지방 30%가 감소했다. 반면 대조군은 18% 줄었다.
리얼월드에서 레즈메트롬은?
이번 연구 디자인에는 MAESTRO-NAFLD-1 연구에서 리얼 월드를 고려한 상황이 추가됐다.
연구팀은 간경변 환자의 예후를 예측하는 평가도인 Child-Pugh A(5~6점) NASH 간경변증 환자 180명을 포함했다. 이들은 오픈라벨 레즈메티롬군의 2개 코호트에 포함된 환자들로, 코호트 1(n=105)은 52주 연구가 완료됐고, 코호트 2(n=75)는 현재 진행 중이다.
참가자들은 세 가지 이상 대사증후군 위험 요인이 있었고, 기준점에서 간 조직검사를 하지 않았지만, 이전에 조직검사나 간섬유화스캔(FibroScan) 및 MRI-PDFF 검사로 NASH 또는 거의 확실한 NASH를 진단받은 상태였다.
1차 및 2차 목표점은 안전성 및 16주차에서 MRI-PDFF 감소, 24주차 LDL-C, ApoB, 중성지방 감소 등이었다. 환자들은 52주 동안 레스메티롬 80mg을 경구로 복용하기 시작했고, 2주 동안의 약동학 데이터를 기반으로 매일 100mg까지 증량했다.
평균 연령 62.7세, 여성 64%, 체질량지수(BMI) 35.4/㎡, 당뇨병 70%, 고혈압 77%, 이상지질혈증 70%, 평균 동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 16.1%, 갑상선저하증 32.4%, 스타틴 복용 51%, 혈소판 158K, MRE kPa, 5.7점 등의 특성을 보였다.
또 MRI-PDFF 8.1%, CAP 318, 간섬유화 스캔(fibroscan) 수치는 24.6kPa였다.
간 부피 평균 20% 감소 효과 보여
연구팀은 PDFF 비율에 따라 그룹 1(5% 이상), 그룹 2(5~8% 초과), 그룹 3(8% 이상) 등으로 분류했다.
연구 결과, 기준점에서 그룹 1은 52주차에서 38% 감소했고, 간섬유화스캔 CAP도 38유닛 감소하는 것으로 나타났다. 또 간섬유화스캔 VCTE 수치도 전반적으로 5.2 kPa 줄었는데, 그룹 1에서 10.2kPa 감소했다.
MRE가 19% 향상된 비율은 그룹1 22%, 그룹 2~3은 23%였다. VCTE가 기준점 대비 25% 향상된 수치는 그룹 1 55%, 그룹 2-3 35%로 조사됐고, 25% 악화한 수치는 각각 14%, 16%였다.
MRI-PDFF 결과는 그룹 1 26%, 그룹 2~3 38% 감소하는 것으로 분석됐다. 특히 간 부피는그룹 1 22%, 그룹 2~3 20% 줄었다.
다른 지표들도 향상되는 수치를 보였다. 특히 알라닌 아미노존이효소(ALT), 아미노기전이효소(AST), 감마 글루타밀 전이효소(GGT) 등의 간 효소 평균 값이 오리지널 연구보다 감소하는 것으로 나타났다.
구체적으로 ALT(20→30%), AST(18→23%), GGT(32→37%) 등이었다. 또 LDL-C(20%), 중성지방(21%), ApoB(20%), Lp(a)(30%)도 향상됐다.
연구팀은 "중요한 것은 간 부피가 평균 20%까지 통계적으로 유의미하게 감소했다는 점"이라며 "문맥 고혈압의 써로게이트(surrogate)로 비장의 부피를 측정할 수 있는 가능성을 열었다는 점에서도 의미 있는 연구였다"고 말했다. 이어 "52주 동안 레즈메티롬은 안전하고, 내약성도 우수했다. 또 대상부전 이벤트(decompensation events) 등도 발생하지 않았다"고 말했다.
이번 연구에 참여하지 않은 프랑스 리옹대학병원 Cyrielle Caussy 교수는 레즈메트롬이 NASH 및 관련 질환 치료에 한발 다가섰다고 평가했다.
Caussy 교수는 "레즈메티롬은 NASH 환자의 결과를 향상하는 약물이 될 것으로 기대한다"며 "하지만 Harrison 교수가 발표했듯 지질대사에서 개선을 보였다. 이는 심혈관 위험 요인과는 차이가 있을 수 있다"고 말했다.