[메디칼업저버 박선혜 기자] 치료옵션이 없는 대표적 심혈관질환이었던 박출률 보존 심부전(HFpEF)에 사용할 수 있는 치료제들이 등장하면서 어떤 약을 먼저 선택해야 할지에 관심이 모인다. 

미국식품의약국(FDA)으로부터 HFpEF 치료제로 허가받았으며 국내 임상에서 사용할 수 있는 두 주인공은 노바티스의 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)와 베링거인겔하임·일라이릴리의 자디앙(엠파글리플로진)이다. 

엔트레스토는 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI), 자디앙은 SGLT-2 억제제로 두 치료제의 작용 기전은 다르다. 

국내에서는 두 치료제의 허가사항에 차이가 있지만 식품의약품안전처로부터 박출률 감소 심부전(HFrEF)에 이어 HFpEF 치료제로 사용할 수 있도록 승인받았다.

식약처는 지난 2월 엔트레스토의 적응증을 박출률이 정상보다 낮은 약 60%까지인 만성 심부전 환자에게 사용할 수 있는 치료제로 확대했다.

자디앙은 엔트레스토 적응증에서 더 나아가 박출률과 무관하게 만성 심부전 환자에게 사용할 수 있는 치료제로 지난 5월 식약처 허가를 받았다. 
 

HFpEF 치료제로 가능성을 평가한 랜드마크 임상연구는 엔트레스토의 PARAGON-HF, 자디앙의 EMPEROR-Preserved가 있다.

두 연구는 뉴욕심장학회(NYHA) 기능 등급 II~IV인 심부전 환자를 모집했다는 점은 같다. 그러나 PARAGON-HF에는 박출률 45% 이상 심부전, EMPEROR-Preserved에는 40% 이상 심부전 환자를 등록기준으로 정했다는 점에서 차이가 있다.

이들 환자군은 올해 4월 발표된 미국심장학회·심장협회·심부전학회(ACC·AHA·HFSA) 심부전 가이드라인 기준으로 박출률이 약간 감소한 심부전(HFmrEF)과 HFpEF로 정의된다. ACC·AHA·HFSA는 박출률 40% 이하를 HFrEF, 41~49%를 HFmrEF, 50% 이상을 HFpEF로 정의했다. 

즉 두 임상3상에는 HFpEF뿐 아니라 HFmrEF 환자도 일부 포함됐다. 이는 임상에서 박출률 50% 이상인 환자만 모집하는 연구 진행에 어려움이 있기 때문으로 풀이된다.

최종 임상3상 결과를 비교하면, 자디앙 투약 시 얻을 수 있는 임상적 혜택은 엔트레스토보다 큰 것으로 분석된다. 

서로 다른 연구이기 때문에 치료제 간 직접 비교는 어렵지만, 자디앙은 전체 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환에 의한 사망 등 1차 목표점 발생 위험을 위약 대비 21% 유의하게 낮췄다. 

이와 달리 엔트레스토는 대조약인 발사르탄과 비교해 1차 목표점인 전체 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환에 의한 사망 위험을 13% 낮추는 경향만 나타났고 통계적 유의성 입증엔 실패했다. 단, 박출률 45~57%이거나 여성 환자는 엔트레스토 투약 시 1차 목표점 위험이 의미 있게 줄었다.

두 치료제는 1차 목표점에서 서로 다른 결과가 확인됐지만, 심혈관질환에 의한 사망 위험을 유의하게 낮추지 못해 HFpEF 환자의 증상 호전을 확인했다는 공통점이 있다. 
 

임상에서는 미충족 수요로 남아있던 HFpEF 치료에 사용할 수 있는 치료제들이 등장한 것을 고무적으로 평가한다. 이에 따라 어떤 치료제를 환자에게 우선 투약해야 할지에도 관심이 높다.

결론부터 말하면, HFpEF 치료순서는 정해지지 않았다. HFpEF의 대표적 증상은 호흡곤란, 다리부종, 피로 등이 있으나 한 가지가 아닌 여러 원인에 의해 HFpEF가 발생한다. 이 때문에 의료진은 환자 상태에 따라 적합할 것으로 판단되는 치료제를 선택하는, 개별화된 치료를 진행해야 한다. 

예로 높은 혈압으로 HFpEF가 발생한 환자는 혈압을 낮추기 위해 혈압 강하 효과가 있는 엔트레스토를 먼저 투약할 수 있다. 체액용적과부하 증상이 있는 HFpEF 환자라면 용적 과부하를 줄이는 자디앙을 우선 선택하는 것이 도움 될 수 있다. 

삼성서울병원 최진오 교수(순환기내과)는 "HFpEF 환자에게 어떤 치료제를 먼저 투약해야 할지는 정해지지 않았다"며 "HFpEF는 발생 원인이 다양하고 환자 상태도 달라 일괄적으로 치료순서를 정할 수 없다. 의료진은 환자 특성을 확인해 어떤 치료제가 도움이 될지 판단해야 한다"고 조언했다.

이에 따라 대한심부전학회가 이달 말 발표할 '2022년 심부전 진료지침 개정판'에서는 HFpEF 치료순서 보단 사용할 수 있는 약제와 권고등급을 제시할 것으로 보인다.

앞서 ACC·AHA·HFSA 심부전 가이드라인 역시 HFpEF 치료순서를 제시하지 않고 사용할 수 있는 치료제와 권고등급만 담았다. 가이드라인에서는 HFpEF 환자에게 SGLT-2 억제제, MRA, ARNI 치료를 주문하는 새로운 권고안을 마련했다. 
 

아울러 엔트레스토와 자디앙은 작용 기전이 다르다는 점에서 경쟁구도가 아닌 협력관계를 구축할 것으로 전망된다.

HFrEF 치료제로 권고되는 SGLT-2 억제제, 베타차단제, MRA, ARNI 등 네 가지 계열 약제는 가능한 한 빨리 4제요법을 시작해야 HFrEF 환자 예후가 개선된다고 보고된다. 

4제요법 시 HFrEF 환자의 모든 원인에 의한 사망 위험은 2년 동안 73% 감소하는 것으로 조사됐고(JAMA Cardiol 2020;5(8):948~951), 임상적 혜택은 치료 시작 후 수일에서 수주 이내에 나타났다(JAMA Cardiol 2021;6(7):743~744).

이를 비춰보면 HFpEF 치료도 SGLT-2 억제제와 ARNI를 함께 사용하는 방향으로 이뤄질 것이라는 분석이다. 

고대 구로병원 나진오 교수(순환기내과)는 "엔트레스토와 자디앙은 다른 계열의 치료제라는 점에서 경쟁구도가 형성된다고 하기 어렵다"며 "미국에서는 HFrEF 1차 치료제로 SGLT-2 억제제와 ARNI를 포함한 네 가지 계열 약제를 함께 사용하도록 권고한다. 자디앙과 엔트레스토는 함께 써야 하는 약이라고 할 수 있다"고 밝혔다.

한편, 엔트레스토에 이어 자디앙이 심부전 환자를 위한 치료옵션으로 기대를 모으는 가운데 학계에서는 앞으로 심부전 치료제로서 SGLT-2 억제제 처방 경험을 쌓아야 한다는 의견이 제시된다.

최 교수는 "SGLT-2 억제제는 하루 한 번 복용하므로 HFpEF뿐 아니라 심부전 환자에게 쉽게 투약할 수 있는 치료제로 자리 잡을 것으로 생각한다. 하지만 치료 경험이 많지 않아 그 시점이 언제 올지는 예견할 수 없다"며 "SGLT-2 억제제는 심부전에 앞서 당뇨병 치료제로 전 세계적으로 처방됐기 때문에 외국도 우리나라만큼 심부전 치료제로 사용한 경험이 많지 않을 것이다. 향후 경험이 쌓인다면 심부전 치료제로서 SGLT-2 억제제에 대한 컨센서스를 내놓을 수 있을 것"이라고 밝혔다.