[메디칼업저버 박선혜 기자] 심부전 초기치료 약제로 ACE 억제제(ACEI), ARB 등 RAS 억제제보다 ARNI 계열 약제인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)가 안전할 수 있다는 조사 결과가 발표됐다.

미국식품의약국(FDA)과 미국 하버드의대 연구팀이 진행한 대규모 관찰연구 결과, ACEI 또는 ARB로 심부전 치료를 시작한 이후 엔트레스토로 변경한 군은 초기치료로 엔트레스토를 투약한 군과 비교해 혈관부종 위험이 높았다. 

그러나 엔트레스토로 치료를 시작한 군은 초기치료로 ACEI 또는 ARB를 투약한 군 대비 혈관부종 위험이 높지 않았다. 또 ACEI 또는 ARB로 치료를 진행한 군보다 엔트레스토로 치료를 변경했을 때 혈관부종 위험이 낮거나 비슷했다. 

이번 연구는 엔트레스토와 RAS 억제제의 혈관부종 위험을 비교한 첫 관찰연구라는 의미가 있다. 심부전 관련 연구에서 ARNI 계열 약제가 혈관부종을 촉진할 수 있다는 안전성 우려를 완화하는 근거가 될 것을 보인다. 

FDA 유해사례보고시스템 데이터를 기반으로 한 이번 분석 결과는 Journal of the American College of Cardiology 1월 23일자 온라인판에 실렸다. 

연구에서는 국제의료행위분류 제9차 개장판(ICD-9)과 제10차 개정판(ICD-10-CM) 진단코드를 이용해 5개 대형 건강보험과 4개 미국 상업보험, 1개 국가 보험에서 2015년 1월~2020년 2월 약물을 처음 투약하기 전 6개월 동안 심부전을 진단받은 18세 이상 환자를 확인했다.

이를 토대로 RAS 억제제 또는 엔트레스토 투약에 따른 안전성을 비교한 결과, 혈관부종 위험은 ACEI 또는 ARB에서 엔트레스토로 치료를 변경한 직후 가장 높았다. 

ARB 복용 후 엔트레스토로 치료를 변경한 군은 엔트레스토로 치료를 시작한 군(총 3만 7893쌍)과 비교해 혈관부종 위험이 약 2배 유의하게 높았다(HR 2.03; 95% CI 1.16~3.54).

특히 치료 변경 직후 혈관부종 위험이 가장 커, 변경 이후 14일 이내 위험이 2.45배 높았다(HR 2.45; 95% CI 1.36~4.43). 

ACEI도 앞선 결과와 유사한 혈관부종 위험이 관찰됐지만, ACEI에서 엔트레스토로 변경한 이후 14일 이내에만 의미 있게 커졌다.

ACEI 복용 후 엔트레스토로 치료를 변경한 군은 엔트레스토로 치료를 시작한 군(4만 1548쌍)과 비교해 혈관부종 위험이 1.62배 높아지는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다(HR 1.62; 95% CI 0.91~2.89).

그러나 ACEI에서 엔트레스토로 치료를 변경한 이후 14일 이내 혈관부종 위험은 1.98배 의미 있게 높았다(HR 1.98; 95% CI 1.11~3.53).

이어 ACEI로 치료를 시작한 군 대비 엔트레스토로 초기 치료를 진행한 군(4만 1998쌍)은 혈관부종 위험이 82% 유의하게 감소해(HR 0.18; 95% CI 0.11~0.29) ARNI의 보호효과가 관찰됐다. 

뿐만 아니라 ACEI에서 엔트레스토로 치료를 변경한 군도 ACEI로 치료를 시작한 군(총 6만 9639쌍)보다 혈관부종 위험이 69% 의미 있게 낮았다(HR 0.31; 95% CI 0.23~0.43).

ARB로 치료를 시작한 군과 비교해 엔트레스토를 처음 복용한 군(4만 3755쌍)과 ARB에서 엔트레스토로 치료를 변경한 군(4만 9137쌍)은 혈관부종 위험이 각 41%(HR 0.59 95% CI 0.35~1.01)와 15%(HR 0.85; 95% CI 0.58~1.26) 낮아지는 경향만 관찰됐다.

연구에서 혈관부종은 전반적으로 드물게 나타났다. 보정하지 않은 1000인년당(person-years) 혈관부종 발생률은 ACEI군이 6.75명이었고, 이를 기준으로 ARB는 절반 미만이었으며 엔트레스토는 5분의 1 수준에 그쳤다. 

혈관부종 발생률은 높지 않지만 RAS 억제제가 환자에게 폭넓게 사용되기에 진료현장에서는 투약을 우려할 수 있다.

특히 진료 현장에서는 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자를 ACEI 또는 ARB로 치료를 시작하고 엔트레스토로 변경하는 것이 드물지 않은 상황. 

이번 결과를 고려하면 진료 현장에서는 ACEI 또는 ARB에서 엔트레스토로 치료를 변경한 이후 14일 동안에는 혈관부종 징후를 면밀히 관찰해야 할 것으로 보인다.

아울러 엔트레스토 제품 라벨에는 ACEI 또는 ARB에서 엔트레스토로 치료를 바꾸기 전 혈관부종 위험을 피하기 위해 최소 36시간의 휴약기간을 갖도록 명시한 가운데, 이번 연구에서 관찰된 혈관부종 위험은 휴약기간을 놓치면서 나타났을 수 있다는 게 연구팀 설명이다.

단 분석에서는 36시간 이내로 기간을 한정해 혈관부종 위험을 평가하지 않았으므로, 진료현장에서는 ACEI 또는 ARB에서 엔트레스토 변경 시 휴약기간 36시간을 가졌을지라도 2주 이상 혈관부종 징후를 모니터링해야 할 것으로 전망된다. 

연구를 진행한 FDA 약물평가연구센터 Efe Eworuke 박사는 논문을 통해 "ACEI 또는 ARB를 복용한 심부전 환자와 비교해 엔트레스토로 처음 치료받은 환자의 혈관부종 위험은 높지 않았다"며 "그러나 ACEI 또는 ARB를 투약하다 엔트레스토로 변경한 환자의 혈관부종 위험은 엔트레스토로 치료를 시작한 환자 대비 높았다"고 정리했다. 

연구에 참여하지 않은 미국 콜로라도대학 Robert L. Page II 교수는 논평을 통해 "치료를 변경하는 시점이 중요할 수 있다. ARNI로 변경하기 전 초기 ACEI 또는 ARB에 노출된 시기를 고려해야 할 것"이라며 "ARNI로 심부전 치료를 처음 시작하는 것이 ACEI 또는 ARB에서 ARNI로 변경하는 것보다 안전할 수 있다. 가이드라인에 따른 심부전 환자 약물치료 시작 시 이를 고려해야 할 것"이라고 제언했다.