[메디칼업저버 박선재 기자] 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 치료제는 언제쯤 만날 수 있을까? 

3월 30일부터 4월 3일까지 서울 코엑스에서 온·오프라인으로 열린 제31차 아시아태평양간학회 학술대회(APASL 2022)가 열렸다.

1일 NAFID 신약 세션이 마련돼 관심을 모았지만 결론은 아직도 갈 길은 멀다는 것이었다. 

이날 말레이시아 말라야대학 Wah Kheong Chan 교수는 대사물질 호르몬 유사체를 중심으로, 홍콩 중문대학 Vincent Wang 교수는 핵수용체 상과(nuclear receptor superfamily)를 주제로 발표를 했다. 

여러 치료제 후보 가운데 두 교수는 에프룩시퍼민(efruxifermin /EFX), 선택적 갑상선호르몬 수용체-β 작용제 레즈메티룸(resmetirom), 퍼옥시좀(PPARs) 등에 주목했다. 
 

미국 아케로 테라퓨틱스가 개발 중인 EFX는 인간 융합단백질 IgG1 Fc 도메인과 연관 있는 치료제로 지방분해호르몬(FGF21)이다.

발표된 내용은 조직검사를 통해 간경변 전 비알코올성 지방간염(NASH)이 확인된 환자(F1-F3 섬유증) 80명에게 16주 동안 매주 EFX(28mg, 50mg 또는 70mg)와 위약을 투약한 무작위 대조군 임상2a상이었다.  

1차 목표점은 12주차에서 자기공명 양자밀도 지방비율(MRI-PDFF)로 측정한 절대 지방간함량(liver fat content, LFC)이었고, 2차 목표점은 LFC, 알라닌아미노전이효소(ALT) 와 아스파테이트아미노전달효소(AST) 30% 이상 감소였다. 

연구 결과, EFX 투여군 48%, 대조군 5%가 정상 수준(5% 미만)을 달성했다. 또 EFX 28mg군 84%, 50mg군 85%, 70mg군 75%, 대조군 10%가 지방간 30% 감소 비율을 보였다. 

Wah Kheong Chan 교수는 "지난해 네이처 메디신에 발표된 이 연구 결과에서 보여지듯 앞으로 여러 가지 새로운 대사물질 호르몬 유사체의 결과물이 곧 나올 것"이라고 내다봤다. 

두 교수는 간에 직접 작용하는 선택적 갑상선호르몬 수용체-β(THR-β) 작용제 레즈메티룸과 'VK2809'도 지켜볼 만한 후보로 꼽았다. 

미국 매드리갈 파마슈티컬스가 개발 중인 레즈메티룸은 MGL-31960-5 임상이 마무리했고, MAESTRO-NASH와 MAESTRO-NAFID-1 임상3상이 진행 중이다. 

MGL-31960-5 연구는 NASH 활성점수(NAS) 4 이상, F1-F3인 환자 125명을 대상으로 레즈메티롬 80mg군과 대조군으로 2:1 무작위 배치해 12주차와 36주차 MRI-PDFF를 측정했다. 

연구 결과, 12주차에서 레즈메티롬군 -32.9% 대조군 -10.4% 지방간이 감소했다. 또 36주차에서는 각각 -37.3%, -8.5%로 나타났다. 

특히 30% 이상 지방간이 감소한 비율은 12주차에서 레즈메티롬군 60%, 대조군 18%, 36주차에서는각각 68%, 30%였다. 

섬유화가 악화되지 않고 NASH 해소(NAS 2점 이상)되는 비율은 레즈메티롬군 27%, 대조군 6%인 것으로 조사됐다. 12주차에서 MRI-PDFF로 측정한 값은 39%였다. 

Wah Kheong Chan 교수는 "MGL-31960-5  연구 결과 레즈메티롬은 ALT, AST, GGT 등의 수치는 물론 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 아포지단백B(ApoB) 등도 유의미하게 낮췄다"며 "레즈메티롬군에서 오심과 경미한 설사 등이 발생했다"고 말했다. 

바이킹 테라퓨릭스가 개발 중인 'VK2809'는 12주 동안 격일로 10mg과 매일 10mg, 대조군을 비교한 연구 결과가 나와 있는 상태다. 

Vincent Wang 교수는 "VK2809 투여 후 30% 이상 지방간 감소가 됐는지를 MRI-PDFF로 측정했을 때 아테롬 발생지질(atherogenic lipids), 간효소 등이 향상됐다"고 말했다. 

핵 수용체(nuclear receptor)의 일종인 퍼옥시좀(PPARs)도 눈길을 끄는 후보다.

핵 수용체는 세포 속에 존재하는 스테로이드와 갑상선 호르몬 및 기타 소수성 (hydrophobic) 및 지용성 (lipophilic) 분자 리간드 (ligand)와 결합하는 수용체다.

특히 핵 속으로 이동해 유전자의 발현을 조절하는 전사 조절인자(transcription factor)로 기능할 수 있다. 

따라서 핵 수용체는 물질대사 기능, 제2형 당뇨병 약물 개발을 위한 조절제, 비알코올성지방간염(NASH), 다른 내분비 질환 등에서 매우 중요한 물질이다.

이에 여러 연구자가 NASH와 NAFLD 치료제 개발을 위해 여러 종류의 핵 수용체 조절제를 실험해 왔다. 퍼옥시좀은 독소를 분해하는 간과 신장에 주로 분포한다.

현재 NASH와 NAFLD 치료제 후보로 개발 중인 퍼옥시좀 억제제 후보들은 단일 및 이중(dual), 범(PAN) 퍼옥시좀 등 다양하다. 

단일 퍼옥시좀 억제제 중 PPA-α억제제인 피브레이트(fibrates)는 페마피브레이트(pemafibrate)를 감소시키고, PPAR-γ억제제 로시글리타존(Rosiglitazone)은 간 섬유화에 효과가 있다.

또 이중 퍼옥시좀 억제제중 PPAR-γ억제제 피오글리타존(pioglitazone)은 지방증과 NASH 감소에, 사로글리타자르(saroglitazar)는 지방증과 ALT를 감소시키는 데 도움이 된다. 

이렇듯 퍼옥시좀 억제제는 간경화증과 염증, 간세포성 팽창(hepatocellular ballonning) 등에 도움이 되는 것으로 나타났다. 

퍼옥시좀 중 가장 주목받은 치료제는 라니피브라노(Lanifibranor)다. 인슐린 감수성, 간섬유화, 염증성 유전자 발현, 대식세포 활성을 개선시키는 것으로 알려졌다. 특히 단일, 이중 퍼옥시좀보다 더 우월하다는 평가를 받고 있다.