루브라카·임핀지·제줄라 등 요로상피암 및 전립선암서 효과 입증
[메디칼업저버 양영구 기자] 그동안 여성암 치료 분야에서 이점을 보인 PAPR(poly ADP-ribose polymerase) 억제제가 남성 비뇨기계 암종에서도 효과를 보이고 있다.
PARP 억제제는 PARP 효소에 선택적으로 작용해 암 세포를 억제하는 기전을 갖는다.
이를 토대로 난소암에서 특화를 보여왔다. 실제 PARP 억제제는 작년 업데이트된 미국종합암네트워크(NCCN) 난소암 가이드라인에는 PARP 억제제 사용을 우선권고하고 있다.
루브라카, 전이성 요로상피세포암서 효과
최근 열린 미국비뇨생식기암심포지엄(GUCS 2022)에서는 루브라카(성분명 루카파립)이 DNA 복구 결함(DRD) 바이오마커 양성 전이성 요로상피세포암(mUC) 환자에서 백금기반 화학요법을 시행 후 사용할 경우 무진행생존기간(PFS)을 연장한다는 임상2상 ATLANTIS 연구 결과가 발표됐다.
이 연구는 여러 유전자 변이에 작용하는 약물을 변수로 사용한 우산형 임상시험이다.
영국 사우샘프턴 실험적 암센터 Simon J. Crabb 박사 연구팀은 항암요법을 마친지 10주 이내 환자를 루브라카 치료군과 대조군으로 1:1 무작위 배정했다.
연구 참여자들은 첫 항암요법 시 바이오마커 검사를 받았다. 특히 루브라카군은 게놈 전체 이형성 손실(LOH) 10% 이상인 DRD 바이오마커 양성 환자였다.
연구 결과, 루브라카의 무진행생존기간(PFS)은 35.3주로, 대조군(15.1주)에 비해 길게 나타나며 1차 목표점을 충족했다(HR 0.53; 80% CI 0.30-0.92; P=0.07).
2차 목표점으로 설정한 전체생존기간(OS)은 루브라카군은 중앙값에 도달하지 않은 반면, 대조군은 72.3주로 나타났다(HR 1.22; 80% CI 0.62-2.38; P=0.35).
치료 관련 이상반응은 피로, 오심, 발적 등이 발생했고 빈혈, 림프구 감소증, 인산염 수치 저하는 루브라카군에서 더 많이 나타났다.
다만, 이 같은 결과에도 불구하고 루브라카는 임상2상에서 개발이 멈춘 상태다.
Crabb 박사는 "2020년 3월 코로나19(COVID-19)로 인해 연구 참여자를 구하기 어려워졌다"며 "특히 JAVELIN Bladder 100 연구 결과, PD-L1 면역관문억제제 바벤시오(아벨루맙)이 같은 적응증에서 생존 이점을 보였기 때문"이라고 설명했다.
자이티가+PARP 조합, mCRPC서 이점 부각
대표적 남성 비뇨기계 암종인 전립선암에서의 PARP 억제제의 이점도 확인됐다.
PARP 억제제 린파자(올라파립)와 제줄라(니라파립)는 자이티가(아비라테론)+프레드니손(AAP)와 함께할 때 전이성 거세정항성 전립선암(mCRPC)에서 두각을 보였다.
우선 린파자는 상동재조합복구유전자(HRR) 돌연변이에 상관없이 mCRPC 환자의 1차 치료에서 자이티가, 프레드니손 또는 프레드니솔론과 함께 투약받으면 자이티가 단독치료에 비해 방사선학적 무진행생존기간(rPFS)을 통계적으로 유의하게 개선하는 것으로 나타났다.
몬트리올대학 Fred Saad 교수 연구팀이 진행한 임상3상 PROpel 연구에는 이전에 항암화학요법이나 새로운 호르몬 제제(NHA) 치료를 받은 적 없는 mCRPC 환자가 린파자+자이티가 치료군(n=399)과 위약+자이티가(n=397)에 무작위 배정됐다. 환자들은 치료기간 동안 1일 2회 프레드니손 또는 프레드니솔론을 투여받았다.
1차 목표점은 rPFS, 2차 목표점은 OS, PFS 등으로 설정했다.
중간분석 결과, 린파자+자이티가 치료군은 자이티가 단독군에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 34% 감소시켰다(95% CI 0.54-0.81; P<0.0001).
rPFS 중앙값은 린파자+자이티가 치료군이 24.8개월을 보인 반면, 자이티가 단독군은 16.6개월에 불과했다.
2차 목표점 중 하나인 OS는 개선되는 경향성을 보였지만, 데이터 컷오프 시점에서의 차이는 통계적으로 유의하지 못했다.
흔한 이상반응으로는 빈혈, 메스꺼움, 피로 등이 있었고, 3등급 이상반응은 빈혈, 고혈압, 요로감염, 피로, 식욕감소, 구토, 무력증 등이 발생했다.
Fred Saad 교수는 "린파자+자이티가 조합은 자이티가 단독 치료에 비해 질병 진행을 8개월 이상 지연시킨 것으로 나타났다"며 "이 조합이 승인되면 mCRPC의 새로운 표준치료 옵션이 될 것"이라고 말했다.
또 다른 대표적 PARP 억제제인 제줄라(니라파립)은 HRR 유전자 변이가 있는 mCRPC 환자의 rPFS를 연장하는 효과를 가져왔다.
브리티시콜럼비아대학 Kim N. Chi 교수 연구팀은 임상3상 MAGNITUDE 연구를 통해 HRR 유전자 변이가 있는 mCRPC 환자에게 제줄라에 자이이카, 프레드니손을 추가할 경우 환자 아웃컴이 개선되는지를 평가했다.
환자들은 제줄라+자이티가+프레드니손 치료군(n=212)과 위약+자이티가+프레드니손 치료군(n=211)에 1:1 무작위 배정됐다.
1차 목표점은 rPFS, 2차 목표점은 TTCC(세포독성화학요법 개시까지의 시간), TTST(증상 진행까지의 시간), OS, 객관적 반응률(ORR) 등을 평가했다.
18.6개월 추적관찰 결과, 제줄라 치료군은 대조군에 비해 사망 위험을 27% 유의하게 감소시켰다(95% CI 0.56-0.96; P=0.0271).
제줄라 치료군의 rPFS는 16.5개월로, 대조군(13.7개월)에 비해 이점을 보이며 1차 목표점을 충족했다.
특히 BRCA 유전자 변이가 있는 환자에서 효과가 두드러졌다.
연구 결과에 따르면 BRCA1/2 유전자 변이를 동반한 환자에서 제줄라 치료군의 rPFS는 16.5개월로, 대조군 13.7개월에 비해 사망 위험을 47% 낮췄다(95% CI 0.36-0.79; P=0.0014). 아울러 TTCC는 41%, TTSP는 31% 감소하는 결과도 보였다.
연구팀은 "제줄라에 자이티가와 프레드니손을 병용할 경우 HRR 관련 유전자 변형이 있는 mCRPC 환자에서 rPFS 등 아웃컴을 개선했다"며 "다만, HRR 유전자 변이가 없는 mCRPC 환자에게는 추가적 이점이 없었다"고 결론 내렸다.