[메디칼업저버 양영구 기자] 다케다의 전립선암 치료제 오르테로넬(TKA-700)이 실패의 역사를 거듭하고 있다.

오르테로넬은 안드로겐 합성을 억제하는 비스테로이드성 17,20-리아제 억제제다.

2015년 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)에서 프리드니손과의 병용요법이 전체생존(OS) 개선을 입증하지 못했고, 올해는 전이성 호르몬민감성 전립선암(mHSPC)에서 안드로겐 박탈요법(ADT)에 오르테로넬을 추가할 때 1차 목표점인 OS 개선을 충족하지 못했다.

오르테로넬은 임상3상 SWOG-1216 연구에서 mHSPC 환자의 OS를 개선하는 데 실패했다.

미국 유타대학교 암센터 Neeraj Agarwal 교수 연구팀은 새롭게 진단된 mHSPC 환자 1279명을 모집, 안드로겐 박탈 요법(ADT)에 오르테로넬을 추가했을 때의 임상적 이점을 평가했다. 

연구팀은 ADT+오르테로넬 투여군(n=638)과 ADT+비칼루타미드 투여군(n=641)에 1:1 무작위 배정했다. 이들의 나이는 68세(중앙값)였고, 49%는 암이 광범위했다.

1차 목표점은 OS로, 주요 2차 목표점은 무진행생존기간(PFS), 치료 7개월 시점의 전립선특이항원(PSA) 수치 변화 등으로 설정했다.

4.9년 추적관찰 결과, 오르테로넬 투여군의 PFS는 47.6개월로, 대조군(23개월) 대비 길었다(HR 0.58; 95% CI 0.51~0.67; p<0.0001).

치료 7개월째 PSA 수치에서도 오르테로넬 투여군은 유의미한 개선을 나타냈다(p<0.0001).

그러나 OS에서는 대조군에 비해 개선된 점을 보이지 못했다.

결과를 자세히 보면 오르테로넬의 OS 중앙값은 81.1개월로, 대조군 70.2개월로 나타나면서 1차 목표점 달성에 실패했다(HR 0.86; 95% CI 0.72~1.02; P=0.04).

부작용 발생률도 오르테로넬 투여군이 더 높았다. 특히 3~4등급 이상반응의 경우 오르테로넬 투여군이 43%로, 대조군(14%)에 비해 더 많았다.

연구팀은 "이번 연구는 오르테로넬이 mHSPC 환자를 대상으로 1차 목표점이었던 OS를 개선하지 못하나는 결과를 보인 것"이라고 평가했다.

오르테로넬은 과거 전립선암 치료제로 도전했지만 실패한 바 있다.

2015년 발표된 임상3상 ELM-PC4 연구와 ELM-PC3 연구다.

우선 ELM-PC4 연구는 캐나다 몬트리올대학 의료센터 Fred Saad 박사 연구팀이 이전에 화학요법을 받은 적 없는 mCRPC 환자 2353명을 대상으로 진행했다.

이중 1560명이 연구 적격 판정을 받고 오르테로넬+프레드니손 투여군(n=781), 위약+프레드니손 투여군(n=779)에 각각 1:1 무작위 배정됐다.

1차 목표점은 방사선학적 무진행생존(rPFS)과 OS로 설정됐다.

연구에 따르면 rPFS의 경우 8.4개월(중앙값) 추적관찰 결과, 오르테로넬 투여군은 13.8개월로, 위약군 8.7개월에 비해 길었다(HR 0.71; 95% CI 0.63~0.80; p<0.0001).
그러나 이전에 화학요법 경험이 없는 mCRPC 환자의 OS는 개선하지 못했다. 

20.7개월(중앙값) 추적관찰 결과에서 오르테로넬 투여군의 OS는 31.4개월이었던 데 비해 위약군은 29.5개월로 임상적 유의성을 입증하지 못했다(HR 0.92; 95% CI 0.79~1.08; P=0.31).

오르테로넬 투여군의 3등급 이상 부작용은 리파아제 증가, 아밀라아제 증가, 피로, 폐색전증 등이 발생했다.

심각한 이상반응 발생률은 오르테로넬 투여군이 46%로, 위약군(38%)보다 높았다.

도세탁셀 기반 요법을 받은 후의 mCRPC 환자를 대상으로 한 임상3상 ELM-PC5 연구도 결과는 마찬가지였다.

프랑스 파리 수드대학교 Karim Fizazi 박사 연구팀은 도세탁셀 치료를 받은 후 진행된 mCRPC 환자 1099명을 대상으로 오르테로넬의 효능을 평가했다.

연구 참여자들은 2:1 비율로 오르테로넬+프레드니손 투여군과 위약+프레드니손 투여군에 무작위 배정됐다.

1차 목표점은 OS, 2차 목표점은 rPFS, PSA 50% 이상 감소, 치료 12주차의 통증 반응 등이었다.

연구 결과, 미리 지정된 OS를 만족시키지 못해 1차 목표점 도달에 실패했다.

좀 더 자세히 보면, 오르테로넬의 OS(중앙값)는 17개월, 위약군은 15.2개월로 나타나며 통계적 유의성을 확보하지 못했다(HR 0.886; 95% CI 0.739~1.062; P=0.19).

주요 2차 목표점 중 하나인 치료 12주차 통증 반응 비율에서도 각각 12%, 9%로 유의한 개선을 보이지 못했다(P=0.128).

다만, rPFS(중앙값)는 8.3개월로 위약군 5.7개월에 비해 개선 효과를 보였다(HR 0.760; 95% CI 0.653~0.885; P<0.001).

또 PSA 50% 감소를 달성한 비율도 오르테로넬 투여군이 25%, 위약군이 10%로 나타나 통계적 유의성을 확보했다(p<0.001).

연구팀은 "오르테로넬은 최근 승인된 전립선암 치료제와 비교할 때 개발 가능성이 낮다"며 "이는 10년 동안 개발된 전립선암 치료제의 발전을 반영하는 결과"라고 평가했다.