[메디칼업저버 박선혜 기자] BMS와 얀센이 공동 개발한 새로운 기전의 경구용 항응고제 '밀벡시안(Milvexian)'이 정맥혈전색전증 예방 효과를 입증하며 새로운 항응고제의 등장을 알렸다. 

무릎관절치환술을 받은 환자 대상의 AXIOMATIC-TKR 임상2상 결과, 기존 항응고제인 에녹사파린과 비교해 밀벡시안은 다양한 용량에서 출혈 위험 증가 없이 정맥혈전색전증 발생률이 낮아 정맥혈전색전증 위험 감소를 기대할 수 있었다.

이번 연구 결과는 13~15일 온라인으로 개최된 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2021)에서 발표됐고 동시에 NEJM 11월 15일자 온라인판에 실렸다.

밀벡시안은 주사제가 아닌 경구용 혈액응고인자 XIa 억제제(Factor XIa inhibitor)로 기존 항응고제와 비교해 효과적이며 출혈이 적을 것으로 예상된다.

경구 복용 후 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 2~4시간으로 빠르게 흡수되며 건강한 참가자에서 반감기는 8~14시간으로 조사됐다. 간에서 대사되고 신장제거율은 20% 미만이다.  

혈액응고인자 XI는 혈전증에 중요하지만 지혈에 불필요하다는 근거가 쌓이면서 새로운 항응고제의 타깃으로 주목받는다. 기존 연구에 따르면, 혈액응고인자 XI 수준을 낮출 경우 출혈이 발생하지 않고 혈전증이 약화됐다. 

관련 치료제로 피하주사하는 혈액응고인자 XI 억제제 아벨라시맙(abelacimab)은 무릎수술 후 정맥혈전색전증 예방에 에녹사파린보다 우월했고, 주사제인 혈액응고인자 XIa 억제제 오소시맙(osocimab)과 비교해 비열등한 것으로 조사됐다. 

이번 AXIOMATIC-TKR은 경구용 혈액응고인자 XIa 억제제인 밀벡시안이 수술 후 정맥혈전색전증 발생을 줄일 수 있는지와 출혈 위험을 평가해 유효성과 안전성을 검증하고자 진행됐다.

임상2상은 전향적 무작위 병행집단 연구로 디자인돼, 무릎관절치환술 후 밀벡시안과 피하주사하는 에녹사파린의 효과와 안전성을 비교했다. 무릎관절치환술을 받은 환자 1242명이 연구에 모집됐다.

전체 환자군은 수술 후 밀벡시안군(941명)과 에녹사파린군(301명)에 무작위 분류됐다. 밀벡시안군은 용법·용량에 따라 1일 2회 25mg(129명), 50mg(124명), 100mg(134명), 200mg(131명) 복용군 또는 1일 1회 25mg(28명), 50mg(127명), 200mg(143명) 복용군에 배정됐다. 에녹사파린군(252명)은 1일 1회 40mg을 투여했다.

1차 유효성 목표점은 정맥혈전색전증 발생으로, 무증상 심부정맥혈전증, 확인된 증상이 있는 정맥혈전색전증 또는 모든 원인에 의한 사망 등을 종합해 확인했다. 

유효성 평가 기준은 △밀벡시안 1일 2회 용법의 통계적으로 의미 있는 용량-반응 관계 △혈전증예방요법 없이 정맥혈전색전증 발생률의 보수적 추정치인 30%보다 밀벡시안 1일 2회 용법이 유의하게 낮음 등으로 정의했다. 이와 함께 모든 출혈로 안전성을 평가했다.

그 결과, 밀벡시안 1일 2회 복용군의 정맥혈전색전증 발생률은 25mg군 20.9%(27명), 50mg군 11.3%(14명), 100mg군 9.0%(12명), 200mg군 7.6%(10명)로 조사됐다. 이를 종합한 발생률은 12.2%로 사전에 정의한 유효성 기준인 30%보다 유의하게 낮았다(P<0.0001).

이와 함께 밀벡시안 1일 1회 복용군의 정맥혈전색전증 발생률은 25mg군 25.0%(7명), 50mg군 23.6%(30명), 200mg군 6.5%(8명)였다. 

이와 비교해 에녹사파린군의 정맥혈전색전증 발생률은 21.4%(54명)로 밀벡시안군의 용법·용량에 따라 발생률이 비슷하거나 높은 것으로 확인됐다. 

에녹사파린군 대비 정맥혈전색전증 발생률이 의미 있게 낮은 밀벡시안군은 1일 2회 복용군 중 50mg군(P<0.01), 100mg군(P<0.002), 200mg군(P<0.0001)과 1일 1회 200mg군(P<0.0001)이었다. 

아울러 밀벡시안 1일 2회 용법의 용량-반응 관계는 통계적으로 유의미했다(one-sided P<0.001).

안전성 평가에서 모든 출혈 발생률은 밀벡시안군 4%(38명), 에녹사파린군 4%(12%)로 조사됐다. 주요 또는 임상적으로 의미 있는 비주요 출혈 발생률은 각 1%와 2%였다. 중증 이상반응은 각 2%와 4%에게서 발생했다. 치료 중단으로 이어진 이상반응 발생률은 모두 3%로 같았다.

연구 결과를 발표한 캐나다 맥마스터대학 Jeffrey I. Weitz 교수는 "밀벡시안으로 수술 후 혈액응고인자 XIa를 억제하면 정맥혈전색전증 예방에 효과적이었고 낮은 출혈 위험과 연관됐다"며 "밀벡시안은 새로운 경구용 항응고제로 유망하다. 현재 뇌졸중 2차 예방에 대한 임상2상이 진행 중"이라고 밝혔다.

해당 임상2상은 AXIOMATIC-SSP로 명명됐다. 밀벡시안을 복용하면서 아스피린+클로피도그렐의 이중항혈소판요법(DAPT)을 21일간 시행 후 아스피린 단독요법을 3개월 진행할 경우 뇌졸중 2차 예방 효과를 얻을 수 있는지 평가한다. 연구는 내년 3월 종료될 것으로 예상된다. 

토론자로 참석한 미국 듀크대학 Tracy Y. Wang 교수는 "이번 연구는 잘 디자인된 임상2상이다. 그러나 혈액응고인자 XI 억제제의 유효성과 함께 출혈 측면에서도 혜택이 있는지 확인해야 한다"며 "여기에는 수술 후 약물 시작 시기와 치료 기간이 영향을 미칠 것"이라고 전했다. 

이어 Wang 교수는 "중증 신부전 환자 또는 수술 후 출혈 위험이 높지만 DAPT나 에녹사파린 치료가 선호되지 않는 환자와 같은 특정 환자군에 대한 출혈 정보가 중요할 것"이라며 "증상이 있거나 무증상인 정맥혈전색전증 사건 발생에 대한 비교와 정맥혈전색전증 발생 위치 관련 정보도 필요하다"고 덧붙였다.