린버크, 류마티스 관절염 1차 치료제로 MTX 넘어설까
린버크, 류마티스 관절염 1차 치료제로 MTX 넘어설까
  • 박선혜 기자
  • 승인 2020.07.10 06:00
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SELECT-EARLY 임상 3상, 메토트렉세이트 치료 경험 없는 환자에서 유파다시티닙 유효성 평가
12주째 ACR50 달성률·28주째 관해 도달률, 유파다시티닙군이 메토트렉세이트군보다 높아
24주간 이상반응 발생률 비슷…사망자는 유파다시티닙군 5명, 메토트렉세이트군 1명

[메디칼업저버 박선혜 기자] 경구용 JAK 억제제 유파다시티닙(제품명 린버크)이 메토트렉세이트를 넘어 류마티스 관절염 환자의 1차 치료제로 이름을 올릴 수 있다는 가능성이 제시됐다.

메토트렉세이트 치료 경험이 없는 활성 류마티스 관절염 환자군 중 유파다시티닙을 복용한 환자군은 메토트렉세이트로 치료받은 이들보다 증상이 개선됐을 뿐만 아니라 임상적 관해(remission)에 더 많이 도달했다.

SELECT-EARLY로 명명된 이번 다국가 다기관 무작위 이중맹검 임상 3상은 류마티스 관절염 환자를 대상으로 유파다시티닙 단독요법과 메토트렉세이트 단독요법의 치료 효과 및 안전성을 비교하고자 진행됐다.

연구 결과는 Arthritis & Rheumatology 7월 8일자 온라인판에 실렸다.

▲이미지출처: 포토파크닷컴.
▲이미지출처: 포토파크닷컴.

연구에는 43개국 236개 의료기관에서 메토트렉세이트 치료 경험이 없거나 최소한으로 복용한 중등도~중증 활성 류마티스 관절염 환자 947명이 포함됐다.

환자들은 류마티스 인자에 대해 혈청양성반응을 보이거나 류마티스 관절염 악화 및 관절 손상에 영향을 미치는 항체인 항시트룰린 펩타이드 항체(ACPA) 등 예후 악화요인이 있었다. 이와 함께 등록 당시 방사선학적 손상이 확인됐다.

전체 환자군은 유파다시티닙 1일 15mg 복용군(15mg군)과 30mg 복용군(30mg군), 메토트렉세이트 매주 7.5~20mg 복용군(메토트렉세이트군)에 1:1:1로 무작위 분류됐다. 24주째 연구를 완료한 환자는 840명(89%)이었다. 

등록 당시 전체 환자군의 평균 나이는 54세였고 4명 중 3명이 여성이었으며, 유병 기간(중앙값)은 0.5년이었다. 류마티스 관절염 활성도 평가에 사용하는 DAS28의 평균은 5.9였고, 전체 환자군의 78%가 5.1 이상으로 질환 활성도가 높았다.

ACR50 달성률, 유파다시티닙군 50% 이상 vs 메토트렉세이트군 28%

▲유파다시티닙(제품명 린버크).
▲유파다시티닙(제품명 린버크).

최종 결과, 1차 목표인 12주째 평가한 미국류마티스학회 반응기준이 50% 이상 개선(ACR50)된 비율은 유파다시티닙 15mg군 52%, 30mg군 56%였지만 메토트렉세이트군은 28%에 불과했다(모두 P<0.001).

또 다른 1차 목표인 24주째 DAS28이 2.6 미만으로 임상적 관해에 도달한 비율은 유파다시티닙 15mg군 48%, 30mg군 50%였으나 메토트렉세이트군은 19%로, 이 역시 통계적으로 유의한 차이가 확인됐다(모두 P<0.001).

유파다시티닙군은 2차 목표에서도 메토트렉세이트군보다 우월하다는 결과지를 받았다. 

12주째 ACR20 달성률은 유파다시티닙 15mg군과 30mg군이 각각 76%와 79%였고, 메토트렉세이트군은 54%로 20%p가량 낮았다. 12주째 ACR70 달성률은 각각 33%, 45%, 14%였다.

아울러 유파다시티닙 15mg군과 30mg군 모두 연구 기간에 건강평가 설문장애 지수(HAQ-DI)가 유의하게 개선됐으며, 환자가 보고한 조조강직, 피로 등도 좋아졌다.

방사선학적 질병 진행이 없는 환자 비율도 유파다시티닙 15mg군과 30mg군이 각각 88%와 89%로, 모두 메토트렉세이트군(78%)보다 높았다.

안전성 결과, 유파다시티닙 15mg군과 메토트렉세이트군 비슷

▲이미지출처: 포토파크닷컴.
▲이미지출처: 포토파크닷컴.

안전성 평가에서는 유파다시티닙군과 메토트렉세이트군이 비슷한 것으로 평가됐다.

전체 이상반응 발생률은 유파다시티닙 15mg군 64%, 메토트렉세이트군 65%로 비슷했고, 유파다시티닙 30mg군은 71%로 조금 더 높았다. 

심각한 이상반응으로서 급성 심근경색이 발생한 환자는 메토트렉세이트군 2명, 유파다시티닙 30mg군 1명이었다. 폐렴은 메토트렉세이트군 2명, 유파다시티닙 15mg군 1명, 30mg군 3명에게서 발생했고, 골관절염은 유파다시티닙 30mg군에서 2명이 확인됐다. 

치료 중단으로 이어진 치료 관련 이상반응 발생률은 유파다시티닙15mg군 4.4%, 30mg군 3.8%, 메토트렉세이트군 5.1%였다. 심각한 감염은 각각 1.6%, 2.5%, 1.3%에서 보고됐다. 대상포진 발생률은 전체 유파다시티닙군 2.2%, 메토트렉세이트군 0.3%로 조사됐다. 

사망자는 메토트렉세이트군 1명, 유파다시티닙 15mg군 2명, 30mg군 3명으로 총 6명이었다. 메토트렉세이트군의 사망 원인은 심근경색이었다. 유파다시티닙 15mg군에서는 악성종양 과거력이 있는 환자가 저산소 허혈뇌손상, 전이된 악성 흑색종으로 사망했다. 유파다시티닙 30mg군은 위장관 출혈 과거력이 있는 환자가 사망했으며, 그 원인은 돌연심장사, 폐렴/패혈증, 복막염으로 파악됐다. 

유파다시티닙, RA 초기 치료부터 가능해질까

이번 연구 결과는 류마티스 관절염 환자의 초기 치료부터 유파다시티닙을 고려할 수 있다는 근거가 된다는 점에서 의미가 있다.

현재 미국류마티스학회(ACR)과 유럽류마티스학회(EULAR) 가이드라인에서는 류마티스 관절염 환자의 1차 치료제로 메토트렉세이트를 권고한다. 그러나 메토트렉세이트만으로 관해에 도달할 수 없는 환자가 있고 일부 환자는 메토트렉세이트에 내약성이 없다. 

게다가 메토트렉세이트의 이상반응으로 구역, 구강궤양, 탈모 등이 보고되며, 일부 환자는 간독성, 골수억제, 간질성 폐렴 등 심각한 이상반응이 발생한다.

이번 연구를 진행한 네덜란드 암스테르담대학 Ronald van Vollenhoven 교수는 "메토트렉세이트는 모든 류마티스 관절염 환자에게 이상적인 치료제가 아니다. 대체할 수 있는 치료제를 찾아야 한다"며 "이번 연구에서 유파다시티닙은 메토트렉세이트보다 임상적, 방사선학적 예후뿐 아니라 환자가 보고한 예후도 개선했다"고 강조했다. 

연구에 참여하지 않은 미국 텍사스대학 사우스웨스턴메디컬센터 Roy Fleischmann 교수는 메토트렉세이트와 비교해 유파다시티닙이 임상적, 기능적, 방사선학적 평가에서 우월하다는 것을 이번 연구에서 입증했다는 데 높은 평가를 내렸다. 그는 JAK 억제제 계열 약물인 토파시티닙(젤잔즈)의 ORAL-START 연구와 바리시티닙(올루미언트)의 RA-BEGIN 연구에 참여한 인물이다. 

Fleischmann 교수는 "이번 결과는 ORAL-START 연구와 RA-BEGIN 연구 결과와 유사하다"며 "세 가지 연구를 종합하면, JAK 억제제 계열 약물이 메토트렉세이트 치료 경험이 없는 환자에게 일관되게 효과적이라고 할 수 있다"고 밝혔다. 

Vollenhoven 교수는 "류마티스 관절염 환자의 초기 치료로서 표준 치료제(gold standard)와 JAK 억제제의 유효성을 비교한 헤드투헤드(head-to-head) 연구들은 일관된 결과를 보고한다"며 "이는 류마티스 관절염 환자의 새로운 치료옵션으로서 유파다시티닙이 가능성이 있음을 시사한다"고 강조했다. 



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