[메디칼업저버 신형주 기자] 중등증 및 중증 류마티스 관절염의 치료 패러다임이 JAK 억제제로 변화되고 있는 가운데, JAK 억제제들 간의 경쟁이 치열해질 전망이다.

지난 4일 식품의약품안전처는 한국애브비의 JAK 억제제 린버크(성분명 유파다시티닙)를 허가하면서 국내에서 허가된 JAK 억제제는 4개 제품으로 확대됐다.

과거에는 류마티스 관절염 치료를 위한 특화된 치료제가 없어 다른 질환에서 사용되는 약제를 사용했지만, 항암제로 개발된 메토트렉세이트(MTX)의 치료성과가 좋아 MTX가 1차 치료제로 활용됐다.

이후, 생물학적제제인 휴미라(성분명 아달리무맙)가 등장하면서 류마티스 관절염 치료 패러다임이 변화됐지만, 생물학적제제가 주사제라는 점과 장기투약에 따른 내성 발생 등의 한계점이 지적됐다.

이런 상황에서 2012년 화이자의 첫번째 JAK 억제제 젤잔즈(성분명 토파시티닙)이 시장에 나오면서 새로운 패러다임의 변화가 일어났다.

젤잔즈는 생물학적제제와 동등한 효과를 보이면서도 경구용이라는 장점을 통해 복용 편의성을 갖춰 류마티스 관절염 치료 패러다임을 JAK 억제제로 재편하는데 일조했다.

젤잔즈는 MTX에 불충분한 반응을 보인 환자 717명을 대상으로 한 ORAL Standard 연구에서 MTX를 병용 투여해 휴미라 투여군, 위약 투여군, 젤잔즈 투여군을 비교 대조한 결과, 6개월 시점에서 ACR20 도달 비율은 젤잔즈 5mg 투여군이 51.5%, 휴미라 투여군이 47.2%, 위약 투여군이 28.3%로 나타났다.

ACR50 도달 비율과 ACR70 도달 비율은 각각 36.7%, 27.6%, 12.3%와 19.9%, 9.1%, 1.9%였다. 

3개월 시점부터 젤잔즈 5mg 투여군은 신체기능을 나타내는 HAQ-DI에서 휴미라 투여군과 위약 투여군 대비 높은 변화를 보였다.

또, 젤잔즈는 2007년부터 2016년 11월까지 4481명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 약 9.5년간 이상 반응 및 효과를 추적관찰한 연구인 ORAL Sequel 장기 연장 연구(LTE)에서, 기존에 보고된 허가 임상연구 결과들과 유사한 안전성 프로파일을 보였다.

여기에, 화이자는 국내 류마티스관절염 환자를 대상으로 젤잔즈의 효과성과 안전성을 평가하는 RWE 데이터 구축을 진행하고 있다.

현재 진행되고 있는 RWE데이터 구축 연구는 빠르면 하반기 늦어도 연내 발표될 예정으로 알려지고 있다.

젤잔즈에 이어, 2018년 릴리의 올루미언트(성분명 바리시티닙)가 JAK 억제제 시장에 도전장을 던졌다.

올루미언트는 젤잔즈와 같은 JAK 억제제이지만, 1일 1회 복용으로 1일 2회 복용하는 젤잔즈보다 복용 편의성을 높였다.

임상연구에서도 휴미라를 통한 간접비교지만, 올루미언트가 젤잔즈에 비해 우수한 결과를 보이고 있다. 

젤잔즈는 휴미라와 비교했을 때, 우월하지도 열등하지도 않은 약효를 나타내고 있다. 

하지만 올루미언트는 투약 3개월 후 류마티스관절염의 20% 개선도를 평가하는 지표인 ACR20 반응률이 70%를 보인 반면, 휴미라는 61%를 보였고, 통계분석 결과 올루미언트가 우월한 것으로 나타났다.

또, 환자들의 약물치료에 대한 환자의 피드백을 알 수 있는 환자성과보고에서도 올루미언트는 아달리무맙 대비 유의하게 높은 결과를 보였다.

통증개선, 환자의 신체기능 평가, 조조강직 지속시간 및 강도, 극심한 피로감 개선, 삶의 질 개선 측면에서 치료 52주차 올루미언트 투여군이 더 높은 개선을 나타냈다는 것이다.

JAK 억제제 시장에서 젤잔즈와 올루미언트의 양강구도에 아스텔라스의 스마이랍(성분명 페피시티닙)이 가세했다.

스마이랍은 지난 1월 23일 식품의약품안전처로부터 시판 허가를 획득하고, 현재 보험급여 적용을 받기위한 신청을 준비하고 있다.

스마이랍은 JAK 1, 2, 3 및 TYK-2를 저해하는 Pan-JAK 억제제로, 1일 1회 복용한다.

스마이랍이 식약처의 품목 허가를 받은 근거가 된 RAJ3 및 RAJ4 2개의 주요 3상 임상시험에서 1차 유효성 평가변수인 12주 시점의 ACR20 반응률은 위약대비 우월한 개선효과를 입증했다.

특히, 국내환자를 포함한 RAJ3 임상에서 스마이랍 투약군은 12주째 ACR20 도달비율이 57.7%로 위약군의 30.7%에 비해 우월했다.

그리고, 52주까지 대상포진 관련 질환이 100인년당 5.1% 발생하는데 그치는 등 비교적 안전한 프로파일을 보였다.  

MTX에 반응하지 않은 중등도 및 중증 활동성 류마티스관절염 환자 대상으로 한 RAJ4 임상에서 스마이랍은 방사선학적 진행을 평가하는 nTSS의 변화결과를 통해 위약군 대비 관절손상 진행 지연효과도 확인했다.

아스텔라스측은 이미 젤잔즈와 올루미언트가 보험급여되고 있는 상황에서 경제성 평가 면제 트랙을 이용한 빠른 보험등재 전략을 진행할 예정이다.

아스텔라스측이 가중평균가를 수용할 경우, 빠르면 3분기 늦어도 연내 보험급여가 이뤄질 수 있을 것으로 예상되고 있다.

스마이랍의 식약처 이후, 한국애브비의 린버크(성분명 유파다시티닙)는 지난 4일 식약처로부터 4번째 JAK 억제제로 시판허가를 획득했다.

린버크는 중등증에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 4443명이 참여한 5개의 제3상 SELECT 임상시험(SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND, SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-COMPARE, SELECT-EARLY)을 근거로 식약처로부터 품목 허가를 받았다. 

제3상 임상 결과, 린버크는 단독 사용 혹은 기존의 합성 항류마티스제제(csDMARD)와 병용 시 위약, 메토트렉세이트 또는 휴미라군 대비 낮은 질병 활성도(DAS28-CRP≤3.2)와 개선된 임상적 관해(DAS28-CRP<2.6) 도달율이 확인됐다.

또한, SELECT-COMPARE 연구에서 치료 12주차 관해(DAS28-CRP<2.6) 도달율을 관찰한 결과, 유파다시티닙과 메토트렉세이트 병용군의 임상적 관해 도달율이 위약과 메토트렉세이트 병용군(29% 대 6%; p≤0.001) 대비 유의하게 높은 것으로 나타났다.

생물학적제제(b-DMARD)에 불충분한 반응을 보인 환자들을 대상으로 진행된 SELECT-BEYOND 임상에서 12주차에 환자들이 치료 결과를 평가한 환자 평가 지표(Patient-Reported Outcome, PRO) 결과, 유파다시티닙 복용군은 위약군 대비 환자 평가 질병활성도(Patient Global Assessment of Disease Activity, PtGA), 통증, 건강 평가 설문 장애지수(Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), SF-36(Short Form-36 Health Survey), 조조 강직 지속 시간 및 심각도(Duration and severity of morning stiffness)에서 유의한 변화가 나타나 신체 기능과 통증, 조조 강직 등의 개선이 확인됐다.

애브비측은 중등증 및 중증 활동성 류마티스 관절염 환자들을 위해 린버크의 건강보험 급여를 신청한 것으로 알려지고 있다.

한편, 시장조사기관 아이큐비아 올해 1분기 매출자료에 따르면, 젤잔즈는 39억 1800만원을 기록했으며, 올루미언트는 14억 8600만원의 매출을 올렸다.