멈추지 않는 도전…새로운 후보물질로 임상시험 진행 중

현재까지 베타아밀로이드를 타깃으로 한 치료제 임상시험은 모두 실패했으나 개발은 계속되고 있다. 실패한 임상시험을 바탕으로 환자군, 치료 용법, 용량 등을 달리해 또 다른 가능성을 확인하기 위한 움직임이 이어지고 있다. 

대표적인 신약 후보물질은 엘렌베세스타트(elenbecestat), 아두카누맙(aducanumab), 간테네루맙(gantenerumab), 크레네주맙(crenezumab)이다. 네 가지 후보물질 모두 경도 인지장애이거나 경도 알츠하이머병 환자 등 가벼운 치매 증상이 있는 환자들을 대상으로 임상시험이 진행 중이다.  

중앙치매센터장인 서울의대 김기웅 교수(분당서울대병원 정신건강의학과)는 "현재까지 확실한 사실은 베타아밀로이드가 뇌에 축적돼 치매가 발병한 단계에서는 베타아밀로이드를 제거해도 임상적으로 도움이 되지 않는다는 것"이라며 "이에 뇌에 베타아밀로이드가 있지만 증상이 없는 가벼운 치매 전단계 환자들을 대상으로 치매 치료제의 효과를 보는 임상시험이 진행되고 있다. 결과가 나오면 베타아밀로이드가 치매 원인 물질인지에 대한 결론에 도달할 수 있을 것"이라고 말했다. 

엘렌베세스타트 베타아밀로이드 수치 감소 확인

최근 가시적인 성과를 내고 있는 후보물질은 BACE1 억제제 엘렌베세스타트다. 개발사인 바이오젠-에자이는 지난달 5일 엘렌베세스타트 임상 2상이 성공적으로 진행됐다고 공식 발표했다.

다기관 무작위 이중맹검 위약 대조군 연구로 디자인된 임상시험에는 경도 인지장애가 나타났거나 경도~중등도 치매가 있는 환자 70명이 포함됐다. 18개월간 연구를 진행한 결과, 엘레베세스타트 치료군이 위약군 대비 안전하고 내약성이 우수한 것으로 평가됐다. 

게다가 아밀로이드 양전자방출단층촬영(amyloid PET) 검사로 측정한 뇌 속의 베타아밀로이드 수치는 위약군보다 엘렌베세스타트 치료군에서 유의미하게 줄었다. 이는 BACE1 억제제가 베타아밀로이드 감소에 영향을 준다는 사실을 입증한 첫 연구라는 점에서 그 의미가 크다. 

고용량인 엘렌베세스타트 50mg 치료군에서 피부염, 상기도 감염증, 두통, 설사 등의 이상반응이 관찰된 점은 흠 아닌 흠이었지만, 간독성(hepatic toxicity)을 암시하는 심각한 이상반응은 나타나지 않았다. 자세한 결과는 향후 주요 학술대회에서 공개할 예정이다. 

아두카누맙 FDA '신속심사' 지정

단일클론항체 제제인 아두카누맙은 2016년 FDA로부터 신속심사(fast track) 대상으로 지정됐다. 이에 따라 임상시험 결과가 나오는 대로 승인신청 시 미국에서 빠르게 허가받을 수 있다.

아두카누맙은 2016년 진행된 소규모 임상시험에서 알츠하이머병 환자 뇌의 베타아밀로이드 플라크(plaque)를 줄이고 인지능력 감소를 지연시키는 것으로 밝혀졌다(Nature 2016;537(7618):50-56).

이러한 결과를 바탕으로 현재 ENGAGE 임상 3상이 진행 중이다. 경도 인지장애 진단을 받았거나 경도 알츠하이머병 환자에서 아두카누맙 치료에 따른 치매임상평가척도인 CDR-SB(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes) 점수 변화를 보고 있다. 연구는 2020년 종료될 예정이다.

다만 임상시험이 성공적으로 마무리될지는 미지수다. 베루베세스타트 임상시험 중단 소식이 전해진 후 개발사인 바이오젠이 현 임상시험에 초기 알츠하이머병 환자 약 510명을 추가하겠다고 발표했기 때문이다.

환자 수를 늘려 임상시험 디자인을 변경하면서 일각에서는 아두카누맙의 실패 가능성이 제기됐으나, 개발사는 초기 환자군 표본 크기를 평가했을 때 1차 종료점의 가변성이 있다고 판단돼 환자군을 늘렸다고 설명하며 논란을 잠재우고자 했다.

간테네루맙 타깃 환자군 변경해 재도전

간테네루맙은 베타아밀로이드에 결합하는 단일클론항체 제제로, 임상시험에서 실패를 겪은 후 타깃 환자군을 변경해 치매 정복에 재도전한다. 

경도~중등도 알츠하이머병 환자에 대한 간테네루맙의 임상 3상이 고배를 마셨으나, 현재 환자군을 뇌 속에 베타아밀로이드가 확인된 알츠하이머병 전조 상태이거나 경도 알츠하이머병 환자로 변경해 두 가지 임상 3상이 시행되고 있다.

GRADUATE 1, 2로 명명된 임상3상에서는 약 760명 환자를 대상으로 등록 당시 대비 간테네루맙 투약 104주 후 CDR-SB 점수 변화를 평가할 계획이다. 현재 환자군을 모집 중으로 최종 분석은 2023년에 완료될 것으로 예상된다.

크레네주맙 고용량으로 치료 효과 기대

크레네주맙은 베타아밀로이드가 만드는 단량체(monomer), 소중합체(oligomer), 소섬유(fibril) 등에 결합하는 단일클론항체 제제다. 2014년 경도~중등도 알츠하이머병 환자가 포함된 임상 2상에서 인지기능 저하를 크게 늦추는 데 실패한 경험이 있다. 

그러나 이 결과에서 크레네주맙 고용량이 경도 알츠하이머병 환자에게 효과가 있을 것으로 추정됐다. 이에 알츠하이머병 전조 증상이 있거나 경도 알츠하이머병 환자를 대상으로 두 가지 이중맹검 위약 대조군 임상 3상이 진행 중이다.

2016년 시작한 CREAD 1 연구에서는 이들 환자 750여 명에서 크레네주맙 투약 후 CDR-SB 점수를 평가한다. 최종 결과는 2020년 공개될 전망이다.

아울러 지난해에는 두 번째 임상 3상인 CREAD 2 연구가 닻을 올렸다. 현재 알츠하이머병 전조 증상이 있거나 경도 알츠하이머병 환자를 모집하고 있으며 연구는 2022년 종료될 예정이다.