[메디칼업저버 양영구 기자] 40여 년 만에 세상에 나온 KRAS 억제제 암젠 루마크라스(성분명 소토라십)가 지속적으로 영역을 확장하고 있다.

지난해 루마크라스는 KRAS G12C 변이를 가진 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 치료제로 허가됐다.

이후 폐암 영역에서는 환자 대다수를 차지하는 비편평 비소세포폐암으로, 또 새로운 질환에서는 전이성 대장암 분야에서 효능을 입증하고 있다.

2건의 이번 연구 결과는 2~6일 미국 시카고에서 열린 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2023)에서 발표됐다.

이번 학술대회에서 일본 구마모토대학병원 Shinya Sakata 교수 연구팀은 임상2상 WJOG14821L 연구 결과를 공개했다.

이 연구는 KRAS G12C 변이를 갖고 있는 비편평 비소세포폐암 환자에게 루마크라스와 백금기반 항암화학요법을 병용할 때의 효능과 안전성을 평가했다.

연구에는 이전에 항암화학요법으로 치료받은 경험이 없는 KRAS G12C 변이 비편평 비소세포폐암 환자 30명이 등록됐다.

이들은 루마크라스 960mg과 카보플라틴/페메트렉시드를 4주기 동안 투여받은 후 질병이 진행될 때까지 루마크라스+페메트렉시드 병용요법으로 치료받았다.

1차 목표점은 객관적 반응률(ORR), 주요 2차 목표점은 무진행생존(PFS), 전체생존(OS), 안전성 등으로 설정됐다.

연구에 참여한 30명 환자 중 안전성 분석에는 29명이, 유효성 분석에는 27명 데이터가 포함됐다. 이들의 평균연령은 70세였고, 남성이 83.3%를 차지했고, 대부분 흡연 경험이 있었다.

PD-L1 발현 수준은 50% 이상이 15명으로 가장 많았고, 1~49%가 10명, 1% 미만이 5명이었다.

4.2개월(중앙값) 추적관찰 결과, ORR은 88.9%로 집계되며 1차 목표점을 충족했다(95% CI 78.5~94.8). 다만, 추적관찰기간이 짧았던 만큼 PFS는 중앙값에 도달하지 못했지만, 6개월 추정 PFS는 61.2%, 6개월 추정 OS는 87%로 나타났다.

PD-L1 발현율에 따라 하위그룹을 분석한 결과, ORR은 PD-L1 발현 수준에 따른 차이는 발생하지 않았다.

PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자그룹의 ORR은 76.9였고, 1~49% 환자그룹의 ORR은 77.8%, 1% 미만 환자그룹의 ORR은 80%였다.

흔한 이상반응은 빈혈, 호중구 수 감소, 메스꺼움, 혈소판 수 감소 등이었다. 3등급 이상 이상반응은 대부분 혈액학적 독성이었고, 이 중 1건은 폐렴으로 인해 사망에 이르렀다.

연구팀은 "루마크라스+백금기반 항암화학요법은 KRAS G12C 변이 진행성 비편평 비소세포폐암 환자에서 양호한 반응률과 내약성을 입증했다"고 말했다.

루마크라스는 전이성 대장암(mCRC) 치료제도 도전한 결과도 공개됐다. 결론부터 말하면 유망한 안전성과 유효성을 보였다.

이번 학술대회에서는 미국 MD앤더슨 암센터 David S. Hong 박사 연구팀이 KRAS G12C 변이 진행성 고형암 환자를 대상으로 한 임상1b/2상 CodeBreaK101 연구의 하위 프로토콜 용량 탐색 및 확장 코호트 분석 결과를 발표했다.

앞선 연구에서 루마크라스는 항암화학요법에 불응한 KRAS G12C 변이 전이성 대장암 환자에서 단독요법으로 사용할 때 ORR이 9.7%에 불과했다.

그러나 루마크라스와 키트루다(펨브롤리주맙)를 병용할 때 ORR이 30%까지 증가했다.

이에 연구팀은 루마크라스와 키트루다 병용요법에 FOLFIRI 요법을 추가하면 전이성 대장암 환자에게 효능은 높이면서 안전성은 유지할 수 있을 것이라 가설을 세우고 연구에 돌입했다.

연구에는 이전에 1회 이상 치료 경험이 있는 KRAS G12C 변이 전이성 대장암 환자가 포함됐다. 이 중 용량 확장 대상 환자는 KRAS G12C 억제제로 치료받은 경험이 없는 환자였다.

1차 목표점은 안전성, 주요 2차 목표점은 효능, 약동학 등이었다.

2022년 11월 30일까지 총 33명의 환자가 치료를 마쳤다. 이들의 이전 치료 차수 중앙값은 2회였다. 33%는 이전에 1회 치료를 받았고, 나머지 67%는 2회 이상이었다. 이들 중 97%는 플루오로피리미딘으로, 73%는 이리노테칸으로 치료 받았다.

분석 결과, 용량 탐색 1단계 환자 중 용량 제한 독성이 발생한 환자는 나타나지 않았다. 이에 따라 루마크라스 1일 960mg, 키트루다 6mg/kg, 표준용량 FOLFIRI 병용요법이 임상2상 권장용량으로 결정됐다.

안전성은 양호했고,  모든 등급의 치료 관련 이상반응은 97% 환자에서 나타났다.

3등급 이상 치료 관련 이상반응은 15명에서 발생했는데, 가장 흔하게 발생한 것은 피부 관련 부작용이었다. 1명은 3등급 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가로 약물 투여를 중단했다. 다만, 치명적 치료 관련 이상반응은 발견되지 않았다.

소토라십과 이리노테칸 사이에 임상적으로 의미 있는 약동학 상호작용은 관찰되지 않았다.

소토라십+키트루다+FOLFIRI 병용요법은 전이성 대장암 환자에서 효능도 보였다.

실제 반응을 평가할 수 있는 31명의 환자에게서 확인된 ORR은 58.1%였고, 이들은 모두 부분반응을 보였다(95% CI 39.1~75.5).

이전에 루마크라스로 치료 받은 2명의 환자는 각각 부분반응과 안정질병을 달성했다. 이에 따른 질병통제율은 93.5%로 집계됐다(95% CI 78.6~99.2). 다만, PFS와 OS 데이터는 아직 성숙하지 않은 상태다.

연구팀은 "루마크라스+키트루다+FOLFIRI 라는 새로운 병용요법은 KRAS G12C 변이 전이성 대장암 환자에게서 유망한 안전성과 효능을 보였다"고 강조했다.