[ACC 2023] CLEAR Outcomes, 스타틴 불내성 환자 대상 이중맹검 무작위 임상3상
주요 심혈관계 사건 위험, 넥스레톨군 13%↓…LDL-C 21.1% 낮춰
[메디칼업저버 박선혜 기자] 이상지질혈증 치료제 넥스레톨(성분명 벰페도익산)이 스타틴 불내성 환자에서 심혈관 혜택을 입증하며 스타틴 치료가 어려운 환자를 위한 대안으로 떠올랐다.
4~6일 미국 뉴올리언스에서 열린 미국심장학회·세계심장학회 연례학술대회(ACC·WCC 2023)에서는 스타틴 불내성 환자를 대상으로 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향을 평가한 CLEAR Outcomes 임상3상 결과가 공개됐다. 연구 결과는 발표와 동시에 NEJM 3월 4일자 온라인판에 실렸다.
최종 결과에 따르면, 넥스레톨 복용 시 스타틴 불내성 환자의 LDL-콜레스테롤이 감소했고 주요 심혈관계 사건 발생 위험도 유의하게 줄었다.
이는 스타틴 복용이 어려운 환자에게 넥스레톨이 유용한 치료옵션이 될 수 있음을 시사하는 결과다.
CLEAR Outcomes, 넥스레톨의 심혈관계 영향 평가 첫 연구
넥스레톨은 ATP-구연산염 분해효소 억제제로, 2020년 미국식품의약국(FDA)으로부터 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약용량 스타틴과 함께 복용하는 보조요법으로 승인받았다.
넥스레톨은 LDL-콜레스테롤을 낮추면서 스타틴 이상반응으로 알려진 근육 관련 증상을 줄인다. 그러나 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향은 확인되지 않았다.
이중맹검 무작위 위약 대조군 연구인 CLEAR Outcomes는 넥스레톨이 주요 심혈관계 사건 발생 위험을 낮출 수 있는지 평가한 첫 연구다.
주요 심혈관계 사건 발생률, 넥스레톨군 11.7% vs 위약군 13.3%
2016년 12월~2019년 8월 32개국에서 수용할 수 없는 이상반응으로 스타틴을 복용할 수 없거나 치료를 원하지 않는 스타틴 불내성 환자 1만 3970명이 모집됐다. 이들은 심혈관질환이 있거나 고위험군이었다.
전체 환자군은 넥스레톨 1일 180mg 복용군(넥스레톨군, 6992명), 위약군(6978명)에 1:1 무작위 배정됐다.
등록 당시 평균 LDL-콜레스테롤은 두 군 모두 139mg/dL이었다. 1차 목표점은 주요 심혈관계 사건으로, 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 관상동맥 재관류술 등 네 가지를 종합해 확인했다.
6개월 후 LDL-콜레스테롤은 넥스레톨군이 위약군보다 29.2mg/dL 더 감소했고 감소율은 21.1%였다. 염증이 있을 때 체내에서 생성되는 고감도 C-반응단백(hs-CRP) 수치도 넥스레톨군에서 22% 줄었다.
40.6개월(중앙값) 추적관찰한 결과, 1차 목표점 발생률은 넥스레톨군 11.7%(819명), 위약군 13.3%(927명)로, 발생 위험은 넥스레톨군이 13% 유의하게 낮았다(HR 0.87; 95% CI 0.79~0.96; P=0.004).
2차 목표점인 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색 등 발생 위험도 넥스레톨군이 15% 의미 있게 낮았다(HR 0.85; 95% CI 0.76~0.96; P=0.006). 발생률은 넥스레톨군 8.2%(575명), 위약군 9.5%(663명)였다.
아울러 치명적 또는 비치명적 심근경색 발생률은 넥스레톨군 3.7%(261명), 위약군 4.8%(334명)였고 위험도는 넥스레톨군이 23% 낮았다(HR 0.77; 95% CI 0.66~0.91; P=0.002). 관상동맥 재관류술 시행률은 넥스레톨군 6.2%(435명), 위약군 7.6%(529명)로 위험도는 넥스레톨군이 19% 의미 있게 낮은 것으로 조사됐다(HR 0.81; 95% CI 0.72~0.92; P=0.001).
넥스레톨이 치명적 또는 비치명적 뇌졸중, 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망에 미치는 유의한 영향이 없었다. 하위분석 결과는 전체 결과와 비슷했고, 성별에 따른 치료 효과 차이는 나타나지 않았다.
이상반응은 두 군 모두 25%로 보고됐고, 이상반응으로 인한 치료 중단율은 넥스레톨군 10.8%, 위약군 10.4%였다. 근육 관련 증상은 넥스레톨군 15.0%, 위약군 15.4%에게서 나타났고, 새로운 당뇨병 발생률은 각 16.1%와 17.1%로 유의한 차이가 없었다.
단, 통풍, 담석증 발생률은 위약군보다 넥스레톨군이 높았다. 통풍 발생률은 넥스레톨군 3.1%, 위약군 2.1%였고, 담석증은 각 2.2%와 1.2%로 조사됐다. 혈청 크레아티닌, 요산, 간 효소 수치 증가 발생률도 넥스레톨군이 높았다. 이는 간에서 약물 활성이 증가했기 때문으로 분석된다.
연구를 진행한 미국 클리블랜드 클리닉 Steven E. Nissen 교수는 "넥스레톨 복용에 따른 LDL-콜레스테롤 20~25% 감소는 스타틴 치료 시 일반적으로 달성하는 40~50% 감소보다 적다"면서도 "그러나 이번 연구는 넥스레톨의 이 같은 LDL-콜레스테롤 변화만으로 스타틴 불내성 환자의 심혈관계 사건 위험을 낮출 수 있음을 시사한다"고 밝혔다.
이어 "스타틴을 복용할 수 없거나 치료를 원하지 않는 환자를 관리하기란 어렵다. 스타틴 불내성에 대한 노시보 효과와 관계없이 고위험군을 위한 효과적인 대체요법이 필요하다"며 "이번 연구는 스타틴 불내성 환자의 주요 심혈관계 사건 위험을 줄이기 위해 넥스레톨을 투약하는 것이 타당하다는 근거"라고 덧붙였다.