프라닥사·자렐토, 지난해 FDA로부터 소아 적응증 획득
릭시아나, 심질환 환아 대상 ENNOBLE-ATE 결과 '호성적'
엘리퀴스, 정맥혈전색전증 환아 대상 임상 진행 중
[메디칼업저버 박선혜 기자] 직접 작용 경구용 항응고제(DOAC)가 성인에 이어 소아까지 영역을 넓히고 있다.
DOAC인 프라닥사(성분명 다비가트란)와 자렐토(리바록사반)가 지난해 미국식품의약국(FDA)으로부터 소아 환자 적응증을 추가했고, 릭시아나(에독사반)는 최근 소아로 적응증을 넓히기 위한 근거를 마련했다.
엘리퀴스(아픽사반)도 소아 대상 임상을 진행하며 앞선 DOAC의 뒤를 바짝 쫓고 있다.
소아 적응증 장착 스타트 끊은 '프라닥사'
가장 먼저 소아 환자로 적응증을 확장한 DOAC은 프라닥사다. 지난해 6월 정맥혈전색전증 환아의 혈전 재발 예방 용도로 FDA 허가를 받았다.
FDA는 프라닥사를 생후 3개월~12세인 정맥혈전색전증 환아에게 최소 5일 동안 혈액희석제 주사제 치료 직후 사용 용도로 승인했다.
첫 정맥혈전색전증 치료를 완료한 생후 3개월~12세 환아의 혈전 재발 예방을 위해 프라닥사 경구용 펠릿도 허가했다.
아울러 8세 이상 정맥혈전색전증 환아에서 최소 5일 동안 혈액희석제 주사제 치료 직후 혈전 치료용, 첫 정맥혈전색전증 치료를 완료한 8세 이상 환아의 혈전 재발 예방용으로 프라닥사 캡슐 형태도 승인했다.
이는 2021년 발표된 프라닥사 DIVERSITY 임상2b/3상을 근거로 이뤄졌다. 연구에서는 18세 미만 급성 정맥혈전색전증 환아를 프라닥사군과 표준요법(저분자량 헤파린, 미분획 헤파린, 비타민K 길항제(VKA), 폰다파리녹스 등)군에 무작위 배정해 혈전의 완전 관해, 정맥혈전색전증 미재발, 정맥혈전색전증 관련 사망 등 발생을 조사했다.
그 결과 프라닥사군과 표준요법군의 1차 효능 목표점 발생률은 비슷했고, 프라닥사는 표준요법에 대한 비열등성 기준을 충족했다. 치료 시 출혈 사건 또는 주요 출혈 발생률도 두 군 간 유의한 차이가 없었다.
이는 프라닥사의 효능이 표준요법에 비열등하므로, 18세 미만의 정맥혈전색전증 환아에게 프라닥사가 표준요법의 적절한 대안이 될 수 있음을 시사했다.
소아 적응증 2개 획득한 '자렐토'
프라닥사의 바통을 이은 DOAC은 자렐토다. 지난해 12월 FDA로부터 소아 환자에 대한 적응증 2개를 획득했다.
먼저 자렐토는 18세 미만 환아에서 최소 5일 동안 혈전 치료 주사제 투약 이후 정맥혈전색전증을 치료하고 재발 위험을 낮추는 목적으로 정제와 현탁액을 승인받았다. 이와 함께 폰탄수술을 받은 2세 이상 선천성 심질환 환아의 혈전 예방용으로 허가됐다.
승인 근거는 EINSTEIN-Jr와 UNIVERSE 연구다. EINSTEIN-Jr는 비경구 헤파린 투여를 시작한 17세 이하 급성 정맥혈전색전증 환아를 자렐토군과 표준요법(헤파린 또는 VKA로 치료 변경)군에 무작위 배정해 진행됐다.
분석 결과, 증상성 재발성 정맥혈전색전증 발생률은 자렐토군 1%, 표준요법군 3%로 두 군간 유의한 차이는 없었다. 주요 또는 임상적으로 의미 있는 비주요 출혈 발생률도 각 3%와 2%로 비슷했다.
UNIVERSE는 폰탄시술을 받은 2~8세 선천성 심질환 환아를 모집, 연구를 파트A, B로 나눠 자렐토의 효능과 안전성을 평가했다. 파트A에서는 시술 전 환아에서 자렐토의 약동학/약력학 및 안전성을 조사했다. 파트B에서는 환아를 자렐토군과 아스피린군에 무작위 배정해 안전성 예후를 확인했다.
자렐토를 투약한 파트A 결과, 혈전 발생률은 8.3%였다. 파트 B에서 혈전 발생률은 자렐토군이 1.6%였지만, 아스피린군은 더 높은 8.8%로 조사됐다.
결과적으로, 혈전 예방을 위해 자렐토를 투약한 환아는 아스피린으로 치료받은 이들과 비교해 안전성 프로파일이 유사했고 통계적 유의성은 없을지라도 혈전 사건이 적게 발생했다.
심질환 소아 적응증 확대 노리는 '릭시아나'
릭시아나는 소아 환자로 영역을 확장하기 위한 준비를 마쳤다. 5~7일 미국 시카고에서 열린 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2022)에서는 심질환 환아 대상으로 릭시아나의 효능과 안전성을 조사한 ENNOBLE-ATE 결과가 발표됐다.
최종 결과에 따르면, 릭시아나를 투약한 심질환 환아는 표준요법을 받은 이들과 비교해 임상적으로 의미 있는 출혈 및 혈전색전증 발생률이 낮았다.
심질환 환아의 표준 혈전색전증 예방요법은 저분자량 헤파린 또는 VKA를 투약하는 것이다. 그러나 저분자량 헤파린은 1일 2회 투약해야 하고, VKA는 작용 발현 시간이 늦고 치료지수(therapeutic index)가 좁으며 여러 음식·약물과 상호작용을 보이고 정기적인 혈액검사를 통한 모니터링이 필요하다. 이 때문에 표준요법으로 심질환 환아의 혈전을 예방하기란 쉽지 않다.
ENNOBLE-ATE는 18세 미만의 심질환 환아 167명을 대상으로 릭시아나와 표준요법의 1차 또는 2차 혈전 예방 효과를 비교했다. 전체 환아는 무작위 배정된 치료를 3개월 동안 진행한 이후, 오픈라벨로 최대 9개월 동안 릭시아나를 투약했다.
1차 목표점인 3개월 동안 임상적으로 의미 있는 출혈(CRB)은 릭시아나군의 경우 15일째 비출혈, 표준요법군의 경우 54일째 혈변 등 각 군에서 1건 발생했다.
혈전색전증은 릭시아나군에서 발생하지 않았고, 표준요법군 1명에게서 폐색전증과 심부정맥 혈전증 등이 나타났다.
오픈라벨 릭시아나 치료기간에 소아 147명 중 1명에게서 CRB인 외상성 손상 관련 간찢김으로 인한 복부출혈(0.7%), 4명에게서 뇌졸중(2명)과 관상동맥 혈전증 또는 심근경색(2명) 등 혈전색전증이 발생했다.
치료 관련 이상반응 발생률은 릭시아나군 46.8%(109명 중 51명), 표준요법군 41.4%(58명 중 24명)였다.
연구를 진행한 미국 워싱턴대학 Michael A. Portmam 교수는 "릭시아나는 1일 1회 복용하며 모니터링 빈도가 적다는 장점이 있다"며 "이번 결과는 심질환 환아에게 릭시아나가 저분자량 헤파린, VKA 등 표준요법의 매력적인 대안임을 시사한다"고 강조했다.
정맥혈전색전증 환아 치료 겨냥한 '엘리퀴스'
엘리퀴스는 소아 환자 대상의 임상연구를 진행하며 적응증 확대를 위한 근거 마련에 분주하다.
현재 정맥혈전색전증에 대한 항응고요법이 필요한 18세 미만 환아를 대상으로 엘리퀴스의 효과와 안전성을 평가하는 무작위 오픈라벨 연구가 진행 중이다.
연구는 정맥혈전색전증 환아 250명 등록을 목표로 하며, 엘리퀴스와 표준요법(미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, VKA 등)을 비교한다.
1차 목표점은 주요 및 임상적으로 의미 있는 비주요 출혈과 모든 영상(image)에서 확인한 증상성 및 무증상 재발성 정맥혈전색전증, 정맥혈전색전증 관련 사망 등으로 정의했다.
연구는 내년 4월 종료될 예정이다.