[메디칼업저버 박선혜 기자] 지난해 개발이 어려운 타깃이었던 KRAS 억제제의 미국식품의약국(FDA) 승인 소식과 함께 논란의 중심에 선 알츠하이머 치료제 아두카누맙이 승인되면서 신약 연구 분야에 새로운 바람이 불고 있다.

극복하지 못할 것 같았던 질병 치료 분야에 깊이 있는 과학기술 등 다양한 연구개발이 접목되면서 공략 가능한 분야로 바뀌는 것이다.

그렇다면 올해 시장의 관심을 한 몸에 받을 신약은 무엇일까. 

메디칼업저버는 신년을 맞아 코로나19(COVID-19)를 뚫고 2022년 FDA로부터 희소식을 받아들 것으로 예상되는 다섯 가지 신약을 조명했다.

주인공은 월경과다 관리 치료제 '린자골릭스', 다발골수종 CAR-T 치료제 '실타캡타진 오토류셀', 유전성 아밀로이드증 다발신경병증 치료제 '부트리시란', 전이성 거세저항성 전립선암 치료제  'PSMA617(177 Lu PSMA-617)', 진행성 또는 전이성 식도편평세포암 치료제 '티슬레리주맙'이다.

[신년기획-①] FDA 승인 기대주 '린자골릭스·CAR-T 치료제'

[신년기획-②] FDA 승인 항암 기대주 PSMA617 그리고 티슬레리주맙

하루에 한 번 먹는 자궁근종 관련 과다월경출혈 개선제가 올해 FDA 승인을 앞두고 있다. 

FDA는 스위스 바이오 제약사 옵세바(Obseva)의 폐경 전 자궁근종 관련 과다월경출혈 개선제 린자골릭스(Linzagolix)의 신약승인신청서(NDA) 검토에 들어갔다. PDUFA에 따른 린자골릭스 심사기간은 2022년 9월 13일이다. 린자골릭스는 경구용 생식샘자극호르몬분비호르몬(GnRH) 수용체 길항제다. 

FDA 허가를 받는다면 저용량을 포함해 자궁근종에 대한 유연한 치료용량을 제공할 수 있는 최초이자 유일한 GnRH 수용체 길항제로 이름을 올린다. 이를 통해 호르몬제를 복용할 수 없거나 원하지 않는 여성의 의학적 미충족 수요를 해결할 수 있을 것으로 전망된다. 

이번 승인 신청은 두 가지 PRIMROSE 임상3상을 근거로 이뤄졌다. PRIMROSE 임상3상은 미국에서 진행한 PRIMROSE 1과 유럽 및 미국에서 시행한 PRIMROSE 2 등이다. 각 연구에 자궁근종 관련 과다월경출혈이 있는 여성 574명과 535명이 모집됐다. 

전체 환자군은 △린자골릭스 200mg 1일 1회+호르몬 ABT(hormonal ABT, 에스트라디올 1mg 및 노르에티스테론 아세테이트 0.5mg) 병용요법군(린자골릭스 병용군) △호르몬 ABT가 금기이거나 원하지 않는 경우 린자골릭스 1일 1회 100mg 단독 복용군(린자골릭스 100mg군) △린자골릭스 200mg 1일 1회 복용군(린자골릭스 200mg군) △위약군 등에 무작위 배정됐다. 

1차 효능 목표점은 과다월경출혈 감소로, 월경손실량이 80mL 미만이며 등록 당시에 비해 치료 24주째 월경량이 50% 이상 감소한 경우로 정의했다.

PRIMROSE 2 결과, 1차 효능 목표점 반응률은 린자골릭스 병용군 93.9%, 린자골릭스 100mg군 56.7%였으나 위약군은 29.4%에 그쳤다. 발생률이 5%를 초과한 이상반응은 두통, 안면홍조, 빈혈 등이었다. 이와 함께 52주 동안 린자골릭스로 계속 치료하면 효능이 지속됐다. 린자골릭스 병용군의 반응률은 91.6%, 린자골릭스 100mg군은 53.2%로 24주차 반응률과 유사했다.

PRIMROSE 1의 치료 24주째 결과에서도 린자골릭스 병용군의 1차 효능 목표점 반응률은 75.5%, 린자골릭스 100mg군은 56.4%로 위약군보다 유의하게 개선됐다. 발생률이 5%를 초과한 이상반응은 두통, 안면홍조 등이었다. 옵세바의 Brian O'Callaghan 대표는 "린자골릭스가 다양한 여성에게 보다 개별화된 치료 옵션을 제공해 미충족 수요를 해결할 것"이라고 기대했다.

FDA는 존슨앤드존슨 자회사 얀센의 CAR-T 치료제 실타캡타진 오토류셀(실타-셀)의 심사기간을 올해 2월 28일로 연장했다. 

실타-셀은 재발성 또는 불응성 다발골수종 성인 환자를 위한 항-B세포 성숙화 항원(BCMA) CAR-T 치료제다. 앞서 실타-셀은 재발성 또는 불응성 다발골수종 치료제로 지난해 5월 FDA의 신속심사 대상으로 지정되면서 지난해 11월 29일까지 승인 유무가 결정날 것으로 예상됐다. 

그러나 FDA는 업데이트된 분석법과 관련해 얀센이 최근 제출한 데이터를 검토할 충분한 시간을 확보하기 위해 PDUFA 심사기간을 연장했다. 이에 따른 추가 임상 데이터는 요구하지 않았다.

실타-셀은 치료전력이 많은 다발골수종 환자 대상의 CARTITUDE-1 임상1b/2상에서 조기에 깊고 지속적인 반응을 보였다. CARTITUDE-1 임상1b/2상 결과는 지난해 6월 미국임상암학회 연례학술대회(ASCO 2021)에서 발표됐다.

연구에는 국제골수종연구그룹(IMWG) 기준에 따라 다발골수종으로 진단된 18세 이상 환자가 모집됐다. 이전에 최소 3회 이상 다른 치료를 받았거나 면역조절제, 단백질분해효소억제제, 항-CD38 항체 등에 이중 불응인 다발골수종 환자였다. 임상1b상의 부분 1차 목표점은 실타-셀의 안전성을 확인하는 것이었다. 임상2상의 부분 1차 목표점은 권장 용량을 설정하기 위한 실타-셀의 효능을 평가하는 것이었다. 

2020년 5월 20일까지 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자 97명이 실타-셀을 투여받았다. 58.8%가 남성이었고 중앙값 나이는 61세였다. 환자들은 이전에 6가지(중앙값) 치료를 받았다.

연구 결과, 실타-셀로 치료받은 환자의 객관적반응률(ORR)은 98%였고 80%에게서 완전반응이 나타났다. 18개월 무진행 생존율과 전체 생존율은 각 66%와 81%였다. CAR-T 치료제의 일반적인 이상반응인 사이토카인 방출 증후군은 95%에게서 발생했고, 3등급 또는 4등급 이상반응은 단 4%로 확인됐다. 신경학적 독성 발생률은 21%였으며 10%가 3등급 이상이었다. 

지난해 3월 최초 다발골수종 치료제로 FDA 허가를 받은 BMS와 블루버드 바이오의 아베크마는 KarMMA 임상2상에서 ORR이 72%로 확인된 바 있다. 실타-셀의 효능은 아베크마와 비교해 좋을 것으로 평가된다는 점에서 이상반응과 반응기간이 추후 허가에 중요한 요인이 될 것으로 전망된다. 한편 실타-셀은 유럽의약품청(EMA)에도 허가신청서가 접수돼 심사가 진행 중이다.

미국 제약사 앨나일람이 개발한 RNAi 치료제 부트리시란은 희귀질환 치료제로서 승인이 올해 상반기에 결정날 것으로 전망된다. 부트리시란은 다발신경병증을 동반한 유전성 트랜스티레틴 매개(hTTR) 아밀로이드증 치료제다. FDA는 PDUFA에 따른 심사 완료 목표일을 4월 14일로 정했다.

부트리시란에 앞서 앨나일람의 파티시란이 다발신경병증을 동반한 hTTR 아밀로이드증 치료제로 2018년 FDA 허가를 받은 바 있다. 부트리시란은 파티시란과 작용 기전이 동일하지만 더 안전하고 효과가 강력하며 오래 지속되는 것으로 보고된다. 이를 통해 치료제 투여 횟수를 줄여 환자의 부담과 의료 비용을 낮출 수 있을 것으로 예상된다. 

부트리시란의 효능을 확인한 대표적 연구는 HELIOS-A 임상3상이다. 22개국에서 다발신경병증을 동반한 hTTR 아밀로이드증 환자 164명이 모집됐다. 이들은 부트리시란 25mg 3개월 간격 피하주사군(부트리시란군, 122명)과 파티시란 0.3mg/kg 3주 간격 정맥주사군(파티시란군, 42명)에 무작위 배정됐다.

부트리시란군의 효능은 HELIOS-A와 유사한 환자군에서 파티시란의 효능·안전성을 평가한 APOLLO 임상3상의 위약군 데이터와 비교했다. 

9개월 치료기간 동안 부트리시란군은 위약군보다 중증 신경학적 손상을 적게 경험했고 삶의 질이 향상됐다. 환자의 보행 속도와 운동 능력 등을 평가하는 10m 걷기 테스트에서도 부트리시란군이 걸린 시간은 거의 변화가 없었다. 또 심장기능을 평가하는 바이오마커인 NT-proBNP도 개선됐다. 

이와 함께 부트리시란은 안전하고 내약성이 우수한 것으로 조사됐다. 약물 관련 일반적인 이상반응은 설사, 사지 통증, 낙상, 요로감염 등이었다. 두 가지 중증 이상반응으로 이상지질혈증과 요로감염이 보고됐다. 아울러 부트리시란의 치료 효과는 18개월째에도 나타나 신경학적 손상 감소와 삶의 질 개선 등 혜택이 9개월에 이어 18개월 이상 유지됨을 시사했다. 

앨나일람의 Rena Denoncourt 부사장은 "부트리시란이 승인받으면 분기마다 피하주사할 수 있는 새로운 치료옵션이 될 것"이라며 "이를 통해 다발신경병증 징후를 잠재적으로 역전시킬 것"이라고 기대했다. 한편 앨나일람은 부트리시란의 HELIOS-A 결과를 근거로 미국에 이어 유럽, 브라질, 일본에서도 승인받기 위한 절차를 밟을 계획이다.