[메디칼업저버 박선혜 기자] 다발골수종 환자를 위한 첫 CAR-T 치료제가 등장했다.

미국식품의약국(FDA)은 미국 블루버드바이오와 BMS가 개발한 CAR-T 치료제 '아베크마(성분명 아데캅타진 비클류셀)'를 다발골수종 치료제로 지난달 29일 승인했다. 

아베크마는 다발골수종 치료제로 최초 승인받은 CAR-T 치료제로서, 이전에 4회 이상 치료받은 재발성/불응성 다발골수종 성인 환자 치료에 사용할 수 있도록 허가받았다.

기존에 개발된 CAR-T 치료제는 CD19를 표적하는 것과 달리, 아베크마는 B세포 성숙 항원(BCMA)을 타깃으로 한다. 

이번 승인에 따라 흔하지 않은 유형의 암을 앓고 있는 환자에게 아베크마가 새로운 치료옵션이 될 것으로 기대가 모인다.

FDA 승인을 받기 위해 아베크마가 거쳐온 임상연구를 돌아봤다. 

'CRB-401'로 명명된 임상1상은 재발성/불응성 다발골수종 환자를 대상으로 아베크마의 안전성을 평가하고자 진행됐다(N Engl J Med 2019;380:1726~1737).

면역억제제, 단백분해복합체억제제를 포함해 최소 3회 이상 치료를 받았거나 두 가지 치료제에 모두 불응성인 다발골수종 환자가 모집됐다. 

임상1상은 용량증량시험과 용량확장시험 등 두 가지로 시행된 점이 주요 특징이다.

전체 환자군은 플루다라빈 1일 30mg/㎡ 또는 사이클로포스파마이드 1일 300mg/㎡와 함께 림프구제거를 3일간 받은 후 이틀 휴식을 취했다. 

이어 용량증량시험에서는 50×10⁶, 150×10⁶, 450×10⁶, 800×10⁶ 세포용량을, 용량확장시험에서는 150×10⁶~450×10⁶ 세포용량을 투여했다.

데이터 수집 완료 시점은 아베크마 마지막 투여 후 6.2개월이었다. 분석에는 용량증량시험에 배정된 21명, 용량확장시험에 참여한 12명 등 총 33명이 포함됐다.

임상1상에서 보고한 혈액학적 독성은 △호중구감소증(85%) △백혈구감소증(58%) △빈혈(45%) △혈소판감소증(45%) 등을 포함해 3등급 이상이 일반적이었다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)은 1등급 또는 2등급 23명(70%), 3등급 2명(6%) 등 25명(76%)에게서 보고됐다. 

신경학적 독성은 14명(42%)에게서 확인됐고 13명(39%)은 1등급 또는 2등급이었다. 1명(3%)은 가역적인 4등급 신경학적 독성이 나타났다. 

안전성에 이어 유효성 평가에서 객관적반응률(ORR)은 85%로 조사됐다. 완전관해는 15명(45%)에게서 확인됐고 이 중 6명은 재발성 환자였다. 무진행 생존기간(중앙값)은 11.8개월이었다.

아울러 부분관해 이상의 반응이 나타났고 미세잔존질환(MRD)을 평가할 수 있었던 총 16명 환자는 MRD 음성(MRD≤10^-4 유핵세포수)이었다. 

결과를 종합하면, 아베크마 150×10⁶ 이상의 세포용량은 다발골수종 환자에게 효과적이라는 가능성을 확인했으며 비혈액학적 독성은 주로 2등급 이하였다. 

이어 지난해에는 CRB-401 임상1상 결과가 추가 업데이트됐다(Blood 2020;136(Suppl 1):26~27). 

2020년 1월 14일 기준으로 용량증량시험에 모집된 21명, 용량확장시험에 배정된 41명 등 총 62명을 대상으로 아베크마의 안전성·유효성을 평가했다.

전체 환자 중 45%가 기존에 6회 이상 치료를 받았고 90%는 다라투무맙을 투약했으며 77%는 다라투무맙 불응성이었다.

데이터 수집 완료 시점 기준으로 13명이 치료를 계속 진행했고 49명은 중단했다. 치료 중단 이유는 절반 이상이 질병 진행(58%) 때문이었고, 환자에 의한 중단은 10%, 사망은 10%를 차지했다.

분석 결과, 가장 흔하게 보고된 이상반응은 △호중구감소증(92%) △CRS(76%) △빈혈(76%) △혈소판감소증(74%) 등이었다.

가장 빈번한 3등급 또는 4등급 이상반응은 △호중구감소증(89%) △백혈구감소증(61%) △빈혈(57%) △혈소판감소증(57%) 등으로 조사됐다. 

CRS가 발생한 환자 47명 중 3등급인 4명(7%)을 제외하면 모두 경증인 1등급 또는 2등급이었다. 신경학적 독성은 27명(44%)에게서 보고됐다. 

이어 아베크마의 ORR은 76%로, 완전관해는 24명(39%), 아주 좋은 부분관해는 40명(65%)에게서 나타났다. 반응기간(중앙값)은 10.3개월이었다. 

MRD 평가가 가능한 37명 중 30명은 1회 이상 시점에서 MRD 음성(≤10^-4 유핵세포수)이었고, 7명은 MRD 양성이었다.

이와 함께 용량증량·확장시험의 모든 환자군은 추적관찰(중앙값) 14.7개월 동안 무진행 생존기간(PFS, 중앙값)이 8.8개월, 전체 생존기간(중앙값)이 34.2개월로 파악됐다.

FDA 승인의 주요 근거가 된 임상2상은 재발성/불응성 다발골수종 환자를 대상으로 아베크마의 전체반응을 1차 목표점으로 평가했다(N Engl J Med 2021;384:705~716).

면역조절제, 단백분해복합체억제제, 항-CD38 항체 등을 포함해 최소 3회 치료를 받은 후에도 질병이 있는 다발골수종 환자가 모집됐다. 전체 환자군은 아베크마 150×10⁶~450×10⁶ 세포용량을 목표로 치료받았다. 

1차 목표점은 부분관해 이상의 전체 치료반응으로, 2차 목표점은 완전관해 및 엄격한 완전관해 포함한 완전관해 이상으로 정의했다. 

그 결과, 추적관찰 13.3개월(중앙값) 동안 아베크마 치료를 받은 총 128명 중 94명(73%)에게서 치료반응이 나타났고, 42명(33%)이 완전관해 이상을 보였다. 

MRD 음성(<10^-5 유핵세포수)은 전체 환자의 26%인 33명에게서 확인됐다. 이들은 완전관해 이상이 나타난 환자의 79%에 해당했다. 

무진행 생존기간(중앙값)은 8.8개월이었다. 이는 면역조절제, 단백분해복합체억제제, 항-CD38 항체 등 치료에 모두 실패한 환자의 무진행 생존기간(중앙값)은 3~4개월이라는 점과 비교하면 2배가량 긴 결과다. 

안전성 평가에서 일반적인 독성은 △호중구감소증(91%) △빈혈(70%) △혈소판감소증(63%) 등이 나타났다. CRS는 107명(84%)에게서 확인됐고, 이 중 3등급 이상은 7명(5%)이었다. 신경학적 독성은 3등급인 4명(3%)을 포함해 총 23명(18%)에게서 보고됐다.

이번 결과에 따라 아베크마는 치료경험이 많은 재발성/불응성 다발골수종 환자의 치료반응을 유도하는 것으로 평가됐다. 

연구에 참여하지 않은 미국 다나파버암연구소 Nikhil Munshi 박사는 "다발골수종 치료의 진정한 전환점이 되는 연구 결과"라며 "다발골수종을 30년간 치료하면서 이들 환자에게 효과적인 다른 치료제를 보지 못했다"고 평가했다.

한편 아베크마로 다발골수종 환자 치료 시 이상반응에 주의해야 할 것으로 전망된다. 

FDA는 아베크마의 심각한 이상반응에 주의를 요구하며, 제품 라벨에 △CRS △적혈구잠식성 림프조직구증/대식세포 활성화 증후군 △신경학적 독성 등 치명적이거나 생명을 위협할 수 있는 이상반응에 대한 박스경고문(boxed warning)을 삽입하도록 했다.

이와 함께 FDA는 약물의 장기간 안전성을 평가하기 위해 제조업체가 시판 후 관찰연구를 진행하도록 권고했다.