[메디칼업저버 양영구 기자] 지난해 개발이 어려운 타깃이었던 KRAS 억제제의 미국식품의약국(FDA) 승인 소식과 함께 논란의 중심에 선 알츠하이머 치료제 아두카누맙이 승인되면서 신약 연구 분야에 새로운 바람이 불고 있다. 

극복하지 못할 것 같았던 질병 치료 분야에 깊이 있는 과학기술 등 다양한 연구개발이 접목되면서 공략 가능한 분야로 바뀌는 것이다.

그렇다면 올해 시장의 관심을 한 몸에 받을 신약은 무엇일까. 

메디칼업저버는 신년을 맞아 코로나19(COVID-19)를 뚫고 2022년 FDA로부터 희소식을 받아들 것으로 예상되는 다섯 가지 신약을 조명했다. 

주인공은 월경과다 관리 치료제 '린자골릭스', 다발골수종 CAR-T 치료제 '실타캡타진 오토류셀', 유전성 아밀로이드증 다발신경병증 치료제 '부트리시란', 전이성 거세저항성 전립선암 치료제  'PSMA617(177 Lu PSMA-617)', 진행성 또는 전이성 식도편평세포암 치료제 '티슬레리주맙'이다.

[신년기획-①] FDA 승인 기대주 '린자골릭스·CAR-T 치료제'
[신년기획-②] FDA 승인 항암 기대주 PSMA617 그리고 티슬레리주맙

전립선암 치료제의 다크호스로 떠오르는 표적치료제 177 LuPSMA-617도 주목할 약물 중 하나다.

전립선암은 악성도가 높고 다른 장기로의 전이가 자주 발생한다. 대개 남성호르몬을 억제하는 치료를 진행하지만, 호르몬 치료에 내성이 생겨 시간이 흐르면서 반응률이 떨어지는 거세저항성 전립선암으로 발전한다. 

최근에는 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 전립선 세포 표면에 존재하는 단백질인 전립선특이막항원(PSMA)을 표적하는 치료제가 주목받고 있다. 

PSMA를 표적하는 방사선 동위원소를 활용해 암세포를 선택적으로 제거하는 기전이다. 

이를 현실화한 게 PSMA617이라는 물질인데, 여기에 방사선동위원소 루테시움(lutetium)을 부착한 게 177 LuPSMA-617이다. 

최근 FDA는 전이성 거세저항성 전립선암 치료를 위해 177 LuPSMA-617의 우선심사를 승인했다. 승인 예정일은 2022년 상반기다. 

우선심사의 근거는 VISION 임상3상 연구다. 미국 루이지애나 뉴올리언스의대 Oliver Sartor 박사 연구팀은 이전에 1종 이상의 안드로겐 수용체 경로 억제제와 1종 또는 2종의 탁산요법을 받은 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 연구를 진행했다.

연구팀은 2018년 6월부터 2019년 10월까지 1179명 중 선별된 831명의 환자들을 177 LuPSMA-617과 표준치료를 병용하는 군과 표준치료 단독군에 2:1 무작위 배정했다.    

1차 목표점은 전체생존기간(OS)과 방사선학적 무진행생존기간(rPFS)으로 설정했다. 
20.9개월(중앙값) 추적관찰 결과, 177 LuPSMA-617군은 표준치료 단독군에 비해 rPFS를 유의하게 연장했다(HR 0.40; 99.2% CI 0.29-0.57; P<0.001). 

자세히 보면 177 LuPSMA-617 치료군의 rPFS는 8.7개월로, 표준치료 단독군 3.4개월보다 길었다. 

OS도 177 LuPSMA-617군은 표준치료 단독군보다 유의하게 개선됐다(HR 0.62; 95% CI 0.52-0.74; P<0.001). 177 LuPSMA-617 치료군의 OS는 15.3개월, 표준치료 단독군은 11.3개월이었다.

3등급 이상 이상반응은 177 LuPSMA-617 치료군이 표준치료 단독군보다 높았다(52.7% VS 38.0%). 다만, 삶의 질에 부정적인 영향을 미치진 않았다.

연구팀은 "LuPSMA를 이용한 방사선 리간드 요법은 진행성 PSMA 양성 전이성 거세 저항성 전립선암 환자의 표준치료에 추가할 때 rPFS와 OS를 연장했다"고 말했다.

난치성 식도암인 식도편평세포암 치료를 위한 2차 치료제가 탄생할지도 관심이다.

식도암의 한 종류인 식도편평세포암은 초기 단계에서도 림프절 전이가 빈번하게 발생하지만 치료 타깃이 많지 않아 난치성 암으로 꼽힌다. 

실제 식도편평세포암 환자의 5년 생존율은 5% 이하로 알려진다. 특히 수술 불가능한 진행성 또는 재발성 식도암 환자에서 기존 화학요법 대비 OS 연장 등 결정적인 효과를 보인 치료제는 없어 새로운 치료옵션이 필요하다. 그나마 면역항암제인 옵디보(성분명 니볼루맙)가 해당 적응증을 보유한 상황.

이런 가운데 FDA는 이전 전신요법 후 절제가 불가능한 재발성, 국소진행성 또는 전이성 식도편평세포암 환자 치료를 위한 항 PD-1 항체 티슬레리주맙에 대한 생물학적제제 허가 신청서 검토를 수락했다. 

허가 예정일은 2022년 7월 12일이다. 

티슬레리주맙은 lgG4 기반 PD-1 항체로, 대식세포가 FcyR에 결합하는 것을 최소화하도록 설계됐다. 

대식세포는 T세포가 발현하는 FcyR에 결합해 효과 T세포를 제거하며, 면역관문억제제에 의한 항암효과를 떨어뜨린다. 항체 구조적 측면에서 티슬레리주맙은 PD-L1에 의한 면역회피 기작을 억제하는 동시에 대식세포의 FcyR 결합에 의한 T세포를 막아 항암효과를 높인다.

근거는 식도편평세포암 환자의 2차 치료제로 화학요법과 테슬레리주맙을 비교, 효능과 안전성을 평가한 RATIONALE 302 임상3상 연구다.

중국 북경대학교 암병원 Lin Shen 박사 연구팀은 아시아, 유럽 및 북미 등 10개 국가 132개 의료기관에서 512명의 환자를 모집했다.

이들은 RECIST 1.1 버전에 따라 평가 가능한 병변이 1개 이상이고, 일상생활수행능력평가지표(ECOG PS)가 1점 이상으로 이전 전신요법 후 질병이 진행됐다.

연구팀은 환자를 티슬레리주맙 3주 투여군(n=256)과 연구자가 선택한 표준화학요법 치료군(n=256)에 1:1 무작위 배정해 질병이 진행되거나, 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 진행했다. 

1차 목표점은 ITT(치료의향분석)에 참여한 참가자를 대상으로 한 OS였다. 연구 결과, 티슬레리주맙은 표준화학요법에 비해 OS를 상당히 개선하면서 1차 목표점을 충족했다(HR 0.70; 95% CI 0.57-0.85; P=0.0001).

자세히 보면 티슬레리주맙 치료군을 8.5개월 추적관찰 한 결과, OS는 8.6개월로 나타났다. 반면 5.8개월 추적관찰한 표준화학요법군의 OS는 6.3개월에 불과했다. 

특히 티슬레리주맙은 PD-L1 양성 환자군에서 10.3개월의 OS를 보이면서 표준화학요법군 6.8개월에 비해 유의한 개선이 나타났다(HR 0.54; 95% CI 0.36-0.79; P=0.0006). 

아울러 주요 2차 목표점인 ORR은 테슬레리주맙군 20.3%, 표준화학요법군 9.8%, 반응지속기간(DOR) 중앙값은 각각 7.1개월, 4.0개월을 나타냈다. 

3등급 이상 치료 관련 이상반응은 테슬레리주맙 치료군은 46%로, 표준화학요법군 68%에 비해 낮았다.