[메디칼업저버 주윤지 기자] 급성 허혈성 뇌졸중 후 회복을 돕는 칼리크레인(kallikrein) 재조합 약물 'DM199' 임상2상 결과가 발표됐다. 

이번 ReMEDY 연구를 주도한 호주 멜버른대 로얄멜버른병원 Bruce C. Campbell 교수는 결과를 18일(현지시각) 온라인 '국제뇌졸중컨퍼런스(ISC 2021)'에서 공개했다.

DM199는 뇌졸중 치료에 일반적으로 시행되는 기계적 혈전제거술(mechanical thrombectomy) 또는 혈전용해술을 받지 못한 환자를 공략한 치료법이다. 

기계적 혈전제거술은 뇌졸중 발생 후 6~24시간 내 대혈관폐색이 있는 환자에 적용 가능하며 미국 환자 중 20%가량은 이에 적합하지만, 실제로 기계적 혈전제거술을 받는 환자는 5~10% 밖에 안 된다. 

이처럼 표준치료를 받지 못한 많은 뇌졸중 환자에게는 완화요법(palliative therapy) 등 치료가 제한적이다. 

하지만 ReMEDY 연구결과에 따르면 DM199는 1차 안전·내약성(tolerability) 목표점에 달성했고 치료와 관련된 중증 이상반응은 관찰되지 않았다. 

Campbell 교수는 "DM199는 1차 안전성·내약성 목표점을 도달해 급성 허혈성 뇌졸중 환자에 안전해 보인다"며 "하위분석 결과 중증 재발성 뇌졸중 발생률도 유의미하게 감소했다"고 설명했다.

앞서 DM199 개발사 미국 바이오제약회사 '다이아메디카(DiaMedica Therapeutics)'는 ReMEDY 탑라인(Top-Line) 결과를 작년 3월 공개했다.

조직 칼리크레인(tissue kallikrein, KLK)은 신체 대부분 조직세포에 존재하지만, 췌장·신장·소변·타액에서 특히 많이 검출된다.

'혈장 칼리크레인'와 달리 조직 칼리크레인은 신체 전체에서 발혈되고 다양한 생리적 역할을 수행한다. 

특히 혈관확장(vasoactive) 역할을 하는 폴리펩타이드 '키닌(kinin)' 생성에 관여한다. 키닌은 혈관확장·혈압 감소 또는 평활근 이완·수축 등 다양한 활동을 한다. 

종류는 다양한데, KLK1, KLK2, KLK12 등 3가지 조직 칼리크레인은 펩티드 '브라디키닌(bradykinin)' 활성화를 통해 혈압조절을 돕는다.

DM199는 유전자 기술로 생성(재조합)된 KLK1이다. 

KLK1는 우리나를 포함해 중국과 일본에서부터 오래전부터 사용됐다. 특히 돼지 췌장에서 추출된 KLK1(porcine KLK1)은 만성신장질환·고혈압·망막증 등 혈관질환 치료에 활용된다. 

또한 중국은 2005년부터 대뇌동맥 폐쇄로 인해 발생한 허혈성 뇌졸중 환자에 소변에서 추출된 KLK1 단백질(u-KLK1) 형태 '케일리캉(Kailikang)' 사용을 허가했다. '카나쿨린정'과 같은 칼리디노게나제(Kallidinogenase)도 우리나라에서 사용 가능하다. 

이번 다기관 이중 눈가림 무작위 대조군 ReMEDY 연구는 DM199의 안전성을 평가하기 위해 진행됐다.

연구팀은 2018년 1월부터 2019년 10월까지 호주 의료기관 12곳에서 치료받은 뇌졸중 환자 92명(평균 나이 71세)을 등록했다. 이 중 91명이 평가 가능했다. 

환자는 뇌졸중 발생부터 24시간 내 DM199 또는 위약 치료를 받도록 무작위 배정됐다. DM199군은 45명, 위약군에는 47명이 있었다. 

환자는 정맥 내 DM199 또는 위약을 투약받고 이후 뇌졸중 이후 3주간 3일 간격으로 DM199 또는 위약을 투약했다. 

연구는 중등도~중증 뇌졸중 관련 치료를 받았지만 1시간 이내 중증 증상에 따라 혈전용해제·기계적 혈전제거술이 가능한 환자를 포함했다. 

연구 결과, 중증 이상반응은 DM199군 43%, 위약군 31%에서 발생했지만, 두 치료군 간 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다. 

또한 중증 이상반응을 보고한 DM199 치료를 받은 환자 중 이상반응이 약물로 인해 발생했다는 인과관계가 설립되지 않았다.

다만, 1명은 DM199와 연관성이 시사된 피부홍조(flushing)가 있었고, 3명은 치료를 시작한 56일 후 느린 심박 수, 얼굴 붓기, 가역적 간 기능 이상(reversible liver function abnormality)을 보였다. 

경증 이상반응 관련해 가장 흔한 부작용은 변비, 메스꺼움, 두통이었다.

이에 연구팀은 전반적으로 양 치료군 간 임상·기능 결과의 차이가 없다고 밝혔다.

또한 추적관찰 결과, 위약군(16%)보다 DM199군(2%)에서 중증 뇌졸중 재발 위험이 더 낮았다.

이어 연구팀은 환자 등록 전 환자 91명 중 44명(48%)이 기계적 혈전제거술을 받아 이들을 제외한 비기계적 혈전제거술군을 하위분석해 임상혜택이 관찰됐다고 밝혔다.

특히 90일 시점 완전회복(full recovery)·완전회복에 가까움(near-full recovery) 달성은 DM199군 36%, 위약군은 14%였는데, 이는 22%의 회복 가능성 증가를 나타냈다. 

생존 혜택도 시사됐다. 사망자는 DM199군 12%, 위약군 24%로 DM199군의 사망 위험이 12% 감소(absolute reduction)했다. 

Campell 교수는 "기계적 혈전제거술을 받지 못한 환자에게도 예후 개선 가능성이 보였다"며 "치료 대안이 없는 소뇌혈관 폐쇄 환자를 상대로 추가 연구를 진행할 예정"이라고 설명했다. 

다이아메디카는 미국식품의약국(FDA)으로부터 2/3상 DM199 연구 설계와 관련된 검토를 받았다고 지난 10일 밝혔다.