[메디칼업저버 주윤지 기자] 심혈관질환 예방에 오메가-3 지방산이 효과적인지에 대한 논쟁이 재점화됐다.

작년 랜드마크 REDUCE-IT 연구는 오메가-3 지방산 약물이 심혈관 사건 위험을 낮출 수 있다고 밝혔다.

하지만 최근 발표된 STRENGTH 연구는 오메가-3 지방산 약물이 심혈관 사건 위험을 낮추지 않는다고 밝혔다.

또한 STRENGTH 동시에 발표된 OMEMI와 VITAL Rhythm 임상시험은 오메가-3 보충제가 특정 인구에 심혈관질환을 예방하는 효능을 확인하지 못했다. 

정반대되는 결론에 미국 전문가들은 각 연구의 단점을 보완하고 동일한 오메가-3 지방산을 동일한 위약(옥수수유)과 비교하는 임상시험을 요구했다. 

오메가-3 지방산이 심혈관질환 예방 효능에 대한 논쟁은 예전부터 지속됐다. 

심혈관질환 위험 요소가 있는 환자 또는 심혈관질환 환자의 심혈관 사건 발생·재발생 위험은 높은 것으로 알려졌다.

이런 환자의 중성지방(triglyceride) 수치가 증가되면 높은 허혈성 사건 위험과 연관되기 때문에, 중성지방을 줄이는 오메가-3 지방산이 흔히 사용된다. 

오메가-3 지방산 보충제는 '에이코사펜타엔산(EPA)' 또는 '도코사헥사엔산(DHA)'을 함유한다.

2017년 미국심장협회(AHA) 과학자문회는 오메가-3 보충제 처방이 최근 심근경색 겪은 환자 등 특정 인구의 심장질환에 의한 사망 위험을 줄이거나 심부전 환자의 사망·입원 위험을 줄일 수 있다고 제안했다.

하지만 AHA는 전체 인구에 보충제의 효과를 적용하는 근거가 부족하다고 선을 그었다. 

실제로 복수의 무작위 대조군 연구는 서방형 나아신, 피브레이트 등 중성지방을 낮추는 약물의 효능을 탐구했지만, 대부분 연구에서 항중성지방 약물을 스타틴과 병용해도 심혈관 사건 위험이 감소하지 않았다. 

이에 2019년 1월 미국 하버드대학교 부속 브리검여성병원 연구팀은 의학저널 NEJM에 다기관 이중 눈가림 무작위 대조군 REDUCE-IT 연구를 발표했다. 

REDUCE-IT은 아마린이 개발한 고순도 오메가-3 성분 약물 '바세파(아이코사펜트 에틸)'의 효능을 검토했다. 

바세파는 고순도 '에이코사펜타엔산(EPA)'만 함유해, EPA와 '도코사헥사엔산(DHA)'를 모두 함유하는 오메가-3 보충제와 구분된다.

REDUCE-IT 연구팀은 스타틴을 복용하면서 중성지방 수치가 135~499mg/dL인 죽상경화성 심혈관질환 또는 심혈관질환 위험요인을 동반한 당뇨병 환자 8179명을 대상으로 연구를 진행했다. 

아마린이 후원한 이번 연구결과에 따르면 바세파군은 위약군(가짜 약)보다 심혈관 사건 발생 위험이 25% 감소했다. 

이로 인해 미국당뇨병학회(ADA)는 '2019년 당뇨병 치료 표준 가이드라인'을 업데이트하면서 심혈관질환 예방을 위해 아이코사펜트 에틸을 복용하도록 권고하기도 했다. 

하지만 올해 11월 STRENGTH 연구결과가 발표되면서 이전 REDUCE-IT 연구결과을 재조명했다. 

다국가 대규모 STRENGTH 연구는 심장질환 환자 또는 다른 질병으로 인해 심장질환 위험이 높은 환자 1만 3000명 이상을 포함했으며 아스트라제네카의 에파노바(오메가-3 CA)의 효능을 검토했다.

에파노바는 EPA와 DHA를 모두 함유하며 에파노바 4g/d는 고순도 EPA와 유사하게 혈장 EPA 수치를 증가시킨다. 

STRENGTH 결과에 따르면 오메가-3 성분인 에파노바는 위약보다 심장사건 발생 위험을 줄이지 않았다. 

더 나아가 이전 다른 연구들에서 관찰된 바와 같이 오메가-3 약물군은 심장이 불규칙하게 뛰는 '심방세동' 발생률이 더 높았다. 

연구 주 저자인 미국 클리블랜드 클리닉 마이클 린코프(A. Michael Lincoff) 교수는 "많은 사람이 심장질환을 예방하기 위해 어유(fish oil) 보충제를 복용하지만, STRENGTH 연구에서 검토된 어유 약물은 그 목적에 효과적이지 않았다"고 밝혔다. 

린코프 교수는 "이후 옥수수유 등 중성적인 위약과 오메가-3 지방산 약물을 비교하는 추가 임상시험에서 어유의 심혈관 이점이 확인되지 못하면 어유의 이점과 위험을 둘러싼 논쟁에 답이 없을 것"이라고 피력했다. 

아스트라제네카가 후원한 STRENGTH 연구는 2014년에 시작됐지만 올해 1월 오메가-3 약물의 이점을 입증할 가능성이 작다는 예비결과 도출로 조기 중단됐다. 

STRENGTH와 동시에 11월 의학저널 Circulation에 발표된 OMEMI 연구는 오메가-3 보충제가 최근의 심근경색 노인 환자의 심혈관 사건 재발 위험을 줄이지 않는다고 밝혔다. 

연구자 주도, 다기관 무작위 대조군 OMEMI 연구는 표준치료에 1일 오메가-3 보충제(EPA 930mg+DHA 660mg) 또는 위약(옥수수유)을 비교했다. 참여자는 2~8주 내 심근경색을 겪은 노르웨이의 70~82세 환자 1000명 이상을 포함했다. 

연구 결과 오메가-3 보충제군과 위약군 간 유의미한 차이는 없었으며 심혈관 사건 발생률은 두 군에서 각각 약 20%로 나타났다. 이는 나이, 성별, 당뇨병 여부, 신장 기능, 중성지방 수치 차이를 고려해도 유지됐다. 

또한 오메가-3 보충제군은 위약군보다 심방세동 발생 위험이 더 높았지만(7.2% vs 4.0%) 이는 통계적으로 유의미하지 않았다.

OMEMI 주 저자인 노르웨이 오슬로대학병원 아레 칼스타드(Are A. Kalstad) 교수는 "이번 연구는 특히 취약한 환자군, 이번 경우에는 예방 조치의 효과가 일반적으로 가장 두드러지는 심혈관질환 환자, 심혈관 위험 요인이 많은 노인군에 초점을 맞췄다"고 설명했다.

칼스타드 교수는 "오메가-3 지방산의 영향에 대한 근거가 이번 연구에서 발견되지 않은 사실과 다른 최근 중립적 임상시험들의 결과를 고려하면 오메가-3 보충제는 심혈관 예방에 효과가 없음을 시사한다"고 밝혔다. 

세 번째로 의학저널 JAMA Network에 발표된 VITAL Rhythm 연구결과에 따르면 오메가-3 지방산 보충제와 비타민D는 심방세동 발생을 줄이거나 증가시키지 않는다고 밝혔다. 

의학저널 JAMA 그레고리 컬프맨(Gregory Curfman) 편집장은 논평을 통해 "동일한 고용량의 오메가-3 지방산을 사용한 두 가지 고품질 임상시험이 반대의 결론에 도달한 이유는 두 가지 가능성이 있다"고 밝혔다. 

컬프맨은 편집장은 "첫 잠재적 이유는 STRENGTH에서 EPA의 이점이 DHA의 해로운 영향으로 상쇄된 가능성. 하지만 이런 현상은 생물학적으로 설명되지 않는다"고 했다.

그는 "두 번째 잠재적 이유는 REDUCE-IT에서 아이코사펜트 에틸이 심혈관 사건을 줄이지 않고, 그 대신 대조약 미네랄오일이 심혈관 사건 위험을 증가시킨 것이다"면서 "하지만 최근 미국 식품의약국(FDA)은 REDUCE-IT 결과를 검토하면서 미네랄오일의 영향은 미미할 것이라고 했다"고 설명했다.

컬프맨 교수는 결국 아이코사펜트 에틸과 옥수수유를 직접 비교하는 새로운 임상시험으로만 논쟁의 답을 얻을 수 있다면서도, 이런 임상시험이 진행될 가능성이 매우 낮다고 지적했다. 

이유는 최근 미국 연방 법원은 바세파 제조사 아마린의 특허를 무효로 했으며 FDA는 바세파 제네릭을 승인해 아마린이 추가 대규모 임상시험을 후원할 인센티브가 낮다. 

컬프맨 교수는 "오메가-3 지방산의 건강 개선 여부는 환자, 의사, 의료체계에 중요하다. 현재 불확실한 지식을 고려할 때 환자나 의사 모두 오메가-3 지방산의 이점에 대해 확신할 수 없다. 다만 작년 전 세계 오메가-3 지방산 시장은 41억 달러에 이르렀고, 2025년에는 2배가 될 전망이다"고 했다.

그는 "STRENGTH, REDUCE-IT 간 불일치를 해결하기 위해 FDA는 심혈관질환 위험이 있는 환자를 대상으로 고용량 아이코사펜트 에틸 vs 옥수수유에 대한 시판후임상시험을 요구해야 한다"면서 "이것은 난해한 임상 문제에 대해 많은 것을 밝히기 위한 중요한 다음 단계다"고 피력했다.