SGLT-2 억제제는 효능이 우수한 만큼 부작용 논란으로도 시끌시끌하다. 계열마다 동반되는 부작용이 다른 만큼 복용에 주의가 필요한 환자도 결코 적지 않기 때문이다. 

SGLT-2 억제제 부작용 중 최근까지 논란의 중심이 되는 것은 '족부절단'이 아닐까 싶다. 

카나글리플로진의 심혈관질환 예방 효과를 알아본 CANVAS·CANVAS 결과만 봐도 심혈관질환으로 인한 입원율 등은 감소시켰지만 족부 절단 위험도 확연히 드러났다. 

호주 글로벌 건강 연구소 소장인 Bruce Neal 박사가 지난달 미국 샌디에이고에서 열린 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2016)에서 공개한 결과만 봐도 카나글리플로진을 복용한 환자 15명이 절단을 경험했다. 

Neal 박사는 "15명 중 10명은 발가락 앞쪽을 절단했고, 5명은 발목 위 족부를 절단했다"면서 "절단 위험을 완전히 배제할 수 없다"고 말했다. 

하지만 눈여겨 볼 점은 족부 절단 위험이 말초혈관 위험 등을 동반한 환자에서 발생했다는 점이다. 
말초혈관질환은 당뇨병도 대표적인 위험요인으로 꼽히는데, 당뇨병 이환 기간이나 중등도가 심할수록 말초혈관질환 발병 위험이 증가한다고 알려졌다. 특히 심한 하지 허혈이 발생하거나, 하지 절단 위험이 높아, 약물치료 역시 하지 절단을 최소화하는 데 있다. 

Neal 박사는 "족부 절단 환자 중 71%가 말초혈관 질환 병력이 있거나 이미 위험 요인을 동반한 적이 있다"면서 "카나글리플로진을 복용한 환자만 보면, 족부 절단 위험이 높은 것처럼 보이지만, 위약군과 비교해보면 상대적으로 크지 않다"고 말했다.

골다공증 공존 환자 카나글리플로진 복용 절대 금지 
골절위험 부작용 고려한 지침 

카나글리플로진을 복용하지 말아야 하는 대상이 말초혈관질환 환자뿐만은 아니었다. 골다공증 소견이 있는 당뇨병 환자도 약물 복용을 삼가라는 조언이 나온 것이다. 

최근 그리스 아테네국립대학 Stavroula Α Paschou 교수팀은 골다공증 소견이 있는 당뇨병 환자가 '절대' 복용하면 안 되는 약물로 카나글리플로진과 티아졸리딘디온 계열 약물(TZD)을 꼽았다. 두 약물 모두 당뇨병 환자의 골절위험을 높인다는 판단에서다(J Clin Endocrinol Metab, 21 June 2017). 

실제로 카나글리플로진을 복용한 환자의 골절 발생률은 적은 편은 아니었다. 

2015년 7월 미국식품의약국(FDA)이 카나글리플로진 안전성을 평가한 결과 약물을 투여받은 환자 100명당 골절 발생률이 연간 1.1~1.5건으로 나타났기 때문이다.

85주 동안 카나글리플로진 100㎎ 또는 300㎎을 투여하고 대조군과 비교한 결과 카나글리플로진을 투여 받은 지 12주 안에 골절이 발생했다. 특히 상지골절 발생률이 높았다.

평균 연령이 64세인 제2형 당뇨병 환자 714명을 대상으로 한 연구결과에서도 골절위험은 포착됐다. 카나글리플로진 100㎎ 또는 300㎎ 투여군의 골밀도를 측정한 결과 엉덩이 부분에서 각각 0.9% 1.2% 요추에서 0.3%와 0.7%까지 골밀도가 감소한 것이다.

이에 연구팀도 "당뇨병 환자는 망막병증 및 신경합병증의 영향으로 낙상, 골절의 위험이 높다"면서 "적극적인 혈당 조절과 합병증 관리를 통해 골절 발생을 최소한으로 줄여야 하는데, 카나글리플로진 등은 이 같은 전략에 부정적인 영향만 끼쳐, 주치의는 처방을 삼가야 한다"고 피력했다. 

다파글리플로진, 콩팥장애 환자 복용 절대 삼가 

중증의 콩팥장애 환자, 말기 콩팥질환 동반 환자의 경우 다파글리플로진이 복용 금지 약물로 지정돼 있다. 혈당감소 효능이 우수하지 않을 뿐더러, 오히려 부작용만 악화될 수 있기 때문이다.

근거는 관련 연구결과들만 봐도 알 수 있다. 사구체여과율(eGFR)이 30~59 mL/min/1.73m2인 중등도 콩팥 장애가 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 24주간 약제를 투여한 임상연구에서 당화혈색소(A1C)가 다파글리플로진군은 0.43%, 위약군은 0.32%로 두 군간 유의미한 차이가 없었다.

이 밖에 75세 이상 고령 당뇨병 환자에서도 다파글리플로진의 효능 및 안전성 평가 결과가 매우 제한적이기 때문에, 약물을 권고하지 않고 있다. 

엠파글리플로진 역시 고령환자 처방 시 주의가 필요한 약물이다. 

성균관의대 김재현 교수(삼성서울병원 내분비내과)는 "엠파글리플로진을 복용한 환자에서는 신장기능 악화속도가 지연된 반면 소변량이 증가했다"면서 "소변을 통해 당이 빠져나가기 때문에, 염증이 생길수 있고 질염, 신우신염, 패혈증 등의 발병 위험이 있어 특히 고령환자는 처방 시 주의가 필요하다"고 조언했다. 

외과수술, 중증질환 입원 환자 케톤산증 '주의요망'

당뇨병성 케톤산증 위험은 SGLT-2 억제제 다수 계열에서 포착되면서 약물 복용의 불안감을 가중시켰다. 

레드카드를 받은 계열에는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진+메트포르민, 다파글리플로진+메트포르민, 엠파글리플로진+리나글립틴 병용요법 등이 있다. 

보통 당뇨병성 케톤산증은 인슐린 부족, 수분결핍, 산염기 불균형을 보인다. 문제는 SGLT-2 억제제를 복용중인 환자의 경우, 정상 혈당의 당뇨병성 케톤산증에 가까운 소견을 보여, 진단이 늦어지면서 결국 질환이 악화돼 입원치료까지 받는다.

또 생명에도 지장을 줄 수 이는 치명적인 경우를 비롯한 희귀한 부작용을 동반할 수 있고 이중 상당수가 혈당 수치가 높지 않은 비정형적인 부작용을 겪을 수 있다.

비정형 당뇨병성 케톤산증은 진단과 치료가 지연될 수 있어, 전문가들은 SGLT-2 억제제를 복용 중인 환자는 혈당수치가 높지 않더라도 증상이 지속적으로 관찰된다면, 케톤산증을 의심해봐야 한다고 강조했다.

그렇다면 당뇨병성 케톤산증 발생 위험을 최소화 하는 방법은 없을까?

유럽의약국(EMA)이 SGLT-2 억제제의 당뇨병성 케톤산증 발생 위험을 줄이기 위해 제작한 권고안을 보면, 외과 수술 또는 중증 질환으로 인해 입원한 환자는 SGLT-2 억제제 복용을 절대 삼가야 한다고 밝혔다. 

아울러 약물 복용 중 당뇨병성 케톤산증 증상이 나타날 경우 약물 복용을 즉시 중단 할 수 밖에 없다고 했다. 주요 증상에는 구역, 구토, 착란, 과도한 졸음, 급격한 체중 감소 등이 있다.