[메디칼업저버 양영구 기자] 릴리가 차세대 RET 억제제 개발을 중단했다.

릴리는 RET 억제제 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)의 후천적 내성을 극복하고자 LOXO-260을 개발하기 위해 임상1상에 돌입했지만, 결국 후보물질을 파이프라인에서 철수했다.

RET 억제제는 RET 융합 양성 비소세포폐암, RET 융합 갑상선암, RET 변이 갑상선수질암 등에 효과를 보였지만, 환자에게 결국 내성을 유발한다.

이전 연구 결과에 따르면 RET 억제제는 공통적으로 재발성 RET G810 변이가 출현, 결합력을 상실하는 것으로 관찰됐다.  

RET G810 변이에 효능이 있을 것으로 예상되는 후보물질이 있지만, 이들은 V804 변이에 대한 활성이 부족하고 효능보다 독성 위험이 크다는 한계가 있었다.

RET 억제제의 내성은 또 다른 연구에서도 드러난 바 있다.

RET 억제제 치료 반응과 내성을 확인하기 위해 RET 억제제로 폐암, 갑상선암을 치료받은 72명의 환자를 대상으로 한 연구에서 평가 가능한 18명 환자 중 11명이 유전적으로 레테브모에 내성이 있는 것으로 밝혀졌다.

연구 결과, 치료 과정에서 발생한 M918T, V804M, Y806C를 포함한 삼중 돌연변이가 발생한 환자는 레테브모 효과가 무력했다.

아울러 KRAS G12V 돌연변이 발생 환자에서는 레테브모의 치료 효과가 낮은 것으로 나타났다. 이는 RET 억제제가 RET 융합 양성 세포는 제거하지만, KRAS 돌연변이 세포는 육성하는 게 원인일 것이라는 추측이다. 또 KRAS 뿐만 아니라 MET 증폭도 관찰됐다. 

연구를 진행한 미국 메모리얼슬론케터링 암센터 Ezra Y. Rosen 박사는 "일련의 RET 돌연변이의 유전적 진화가 환자에게 레테브모의 내성으로 이어질 수 있다는 것을 의미한다"고 말했다. 

이어 "이번 연구 결과는 RET 억제제는 선택성으로 인해 RET 유발 암에서 광범위한 효과를 보이지 않을 수도 있다는 것을 시사한다"며 "레테브모의 임상적 이점을 확장하려면 대체 전략이 필요할 수 있다"고 덧붙였다. 

이에 릴리는 레테브모의 내성을 피할 수 있는 신약 개발에 나선 바 있다. 그게 LOXO-260이다.

LOXO-260은 RET 억제제로, 현재의 RET 억제제의 효능과 선택성은 유지하면서 단독 또는 함께 발현되는 용매 전구 및 게이트키퍼 돌연변이 모두에 활성을 갖도록 설계된 약물이다. 

LOXO-260은 RET 융합, 활성화된 RET 돌연변이, 야생형 및 발암성 활성화 RET을 선택적으로 억제하는 효과를 시험관시험과 생체 내 활성을 통해 입증했다. 

이에 따라 릴리는 2021년 LOXO-260을 임상시험으로 전환했다.

LOXO-260은 RET 융합 양성 고형 종양, 갑상선 수질암 및 선택적 RET 억제제에 불응하는 RET 활성화가 있는 기타 종양 환자를 대상으로 임상시험을 진행해왔다. 대상은 RET 억제제 투여 후 4개월 이상 암이 진행된 환자가 대상이었다.

연구에는 110명의 환자가 등록했고 2026년까지 진행될 예정이었다. 그러나 최근 열린 2023년 4분기 어닝콜에서 LOXO-260을 파이프라인에서 제거한 것이다. 이로써 LOXO-260은 파이프라인에서 제거된 유일한 신약이 됐다.

한국릴리 관계자는 "LOXO-260 임상연구 중단의 이유는 RET 억제제 내성이 드문 만큼, 소수의 환자를 집단으로 임상1상을 진행하다보니 반응률이 충분히 나오지 않았기 때문으로 알고 있다"고 전했다.
 

LOXO-260 개발이 중단되면서 대항마로 BMS TPX-0046이 떠오르고 있다.

TPX-0046은 레테브모를 비롯해 RET 억제제 내성을 극복하도록 설계돼 개발 중인 RET/SRC 억제제로, 용매전면돌연변이(SFM) 매개 저항성을 포함한 다양한 RET 융합/돌연변이에 강력함을 보이는 것으로 나타났다. 

2021년 발표된 임상1/2상 SWORED-1 연구에서는 RET 유발 진행성 고형 환자에서 고무적인 객관적 반응률과 안전성을 보였다. 

연구에는 총 21명의 환자가 등록됐다. 이들 중 10명은 비소세포폐암, 11명은 갑상선 수질암이었다. 

3명은 RET 억제제 경험이 없는 비소세포폐암 환자였고, 이전에 백금기반 항암화학요법과 면역억제제 치료 경험이 있었다. 2명의 환자는 RET 억제제 치료 경험이 없는 갑상선 수질암 환자였다. 

이전에 TKI 제제로 치료를 받은 16명의 환자는 모두 RET 억제제를 투여 받았다. 연구팀은 환자들에게 1일 1회 TPX-0046 10mg부터 30mg까지 다양한 용량을 투여했다. 

연구 결과, RET 억제제 투여 경험이 없는 환자의 80%는 종양 크기 감소를 보였다. 

특히 이전에 RET 억제제를 투여받은 환자의 경우 부분반응을 보였고, 반응기간은 각각 5.6개월, 5.8개월로 집계됐다.

약동학 평가에서 효과는 용량 의존적이었다. 

흔하게 보고된 치료 후 이상반응은 현기증이 43%로 가장 많았는데, 이는 1~2등급에 불과했다. 이와 함께 피로, 알칼리 인산분해효소(ALP) 증가, 변비, 식욕 감소, 구강 건조, 고인산혈증 등이 발생했다. 다만, 이로 인해 용량을 감소하거나 치료를 중단하는 경우는 드물었다. 

아울러 4~5등급 치료 관련 독성은 발견되지 않았고, 간질성 폐질환이나 폐렴도 나타나지 않았다.

연구를 진행한 미국 메모리얼슬론케터링 암센터 Alexander Drilon 박사는 "TPX-0046은 평가기간 동안 허용 가능한 안전성을 보였고, 초기 항종양 활성 신호가 고무적이었다"고 평가했다.