[메디칼업저버 박선혜 기자] 차세대 비만치료제로 주목받은 두 가지 후보물질의 희비가 엇갈렸다.

미국 바이오제약사 알트임뮨의 펨비두타이드는 임상2상에서 비만 성인 51.8%의 체중이 15% 이상 감소하는 긍정적 효과를 얻은 데다 안전성도 입증했다. 

하지만 미국 화이자의 다누글리프론은 임상2b상에서 높은 이상반응 발생률이 확인되고 50% 이상이 치료를 중단해, 임상3상을 진행하지 않기로 결정하는 비운을 맞았다.

알트임뮨의 펨비두타이드는 비만 및 대사이상 관련 지방간염(MASH) 치료제로 개발 중인 GLP-1/글루카곤 이중 수용체 작용제다.

지난달 30일(현지시각) 공개한 펨비두타이드 MOMENTUM 임상2상 탑라인 결과, 펨비두타이드 2.4mg을 투약한 비만한 환자는 치료 48주에 평균 체중이 15.6% 감소했고 체중 20% 이상 감소 도달률이 30%를 넘었다. 

MOMENTUM 임상2상에는 비만 또는 당뇨병이 없고 최소 한 가지 이상 동반질환이 있는 과체중 성인 391명이 모집됐다. 이들은 식이요법과 운동을 병행하며 48주 동안 펨비두타이드 1.2mg군(98명), 1.8mg군(99명), 2.4mg군(97명) 또는 위약군(97명)에 무작위 배정돼 치료받았다.

펨비두타이드 1.2mg군과 1.8mg군은 용량 적정 없이 약물을 투약했고, 2.4mg군은 4주 동안 용량 적정이 이뤄졌다. 등록 당시 평균 나이는 약 50세, 체질량지수(BMI)는 37kg/㎡, 체중은 104kg였고, 여성이 75%를 차지했다.

조사 결과, 48주에 펨비두타이드 1.2mg군, 1.8mg군, 2.4mg군, 위약군의 평균 체중 감소율은 각 10.3%, 11.2%, 15.6%, 2.2%로 조사됐다. 연구 종료까지 펨비두타이드 2.4mg군은 거의 선형에 가까운 체중 감소 궤적이 관찰됐다. 

이와 함께 체중 15% 이상 감소 도달률은 펨비두타이드 1.2mg군 21.4%, 1.8mg군 28.6%였고 2.4mg군은 51.8%로 절반이 넘었다. 반면 위약군은 2.0%에 그쳤다. 체중 20% 이상 감소 도달률은 각 10.0%, 9.5%, 32.1%, 2.0%로 조사됐다.

이전 임상연구와 마찬가지로 펨비두타이드군은 주요 심혈관계 사건, 부정맥 또는 임상적으로 의미 있는 심장박동 증가 등 문제없이 혈청 지질 수치가 감소하고 혈압이 개선됐다. 공복혈당 또는 당화혈색소의 유의미한 변화 없이 포도당 항상성이 유지됐다.

위약군 대비 펨비두타이드군의 치료 중단율은 낮았다. 치료를 완료한 비율은 위약군 61.9%, 펨비두타이드군 74.1%였다.

대부분 이상반응은 메스꺼움, 구토 등이었고 경도~중등도가 대다수였다. 펨비두타이드 2.4mg군 중 단 1명(1.0%)만 약물 관련 중증 이상반응으로 구토가 보고됐다.

치료 중단으로 이어진 이상반응 발생률은 위약군 6.2%, 펨비두타이드 1.2mg군, 1.8mg군, 2.4mg군으로 각 5.1%, 19.2%, 19.6%였다. 약물로 인한 치료 중단율은 위약군 2.1%, 펨비두타이드 1.2mg군, 1.8mg군, 2.4mg군 각 4.1%, 16.2%, 15.5%로 조사됐다. 

알트임뮨 Scott Harris 의료총책임자는 "펨비두타이드 치료 48주에 달성한 체중 감량 정도는 비만의 주요 합병증을 역전시키는 것으로  조사됐다. 또 펨비두타이드 2.4mg군은 연구 종료 시 지속적인 체중 감소 궤적이 나타났다는 점에서 더 크게 체중을 줄일 수 있음을 시사한다"고 말했다.

이어 "많은 비만 환자가 부정맥, 주요 심혈관계 사건 등 위험이 있다는 점을 고려하면, 현재까지 관찰된 펨비두타이드의 안전성 프로파일, 특히 심장 관련 안전성 결과가 중요하다"고 강조했다. 

알트임뮨 Vipin K. Garg 최고경영자는 "연구에서 확인된 안전성 결과와 함께 체중 감량과 중성지방 및 LDL-콜레스테롤, 혈압 등 감소 결과를 종합하면, 펨비두타이드가 다른 인크레틴 기반 치료제와 잠재적으로 차별화될 수 있음을 시사한다"며 "허가된다면 펨비두타이드가 심혈관질환 위험요인이 환자를 포함해 비만 환자에게 중요한 치료옵션이 될 것"이라고 전망했다.

반면 경구용 GLP-1 수용체 작용제로 기대를 모은 화이자의 다누글리프론은 임상2b상에서 높은 이상반응 발생률과 치료 중단율에 발목이 잡혔다.

다만, 임상2b상은 1일 2회 제제로 연구가 진행됐기에, 향후에는 1일 1회 제제에 대한 연구를 이어가겠다는 게 개발사 설명이다. 

화이자는 다누글리프론 임상2b상 탑라인 결과를 1일(현지시각) 발표했다. 임상2b상은 2형 당뇨병이 없는 비만 성인을 대상으로 다누글리프론 효능 및 안전성을 평가한 무작위 배정 이중맹검 위약 대조 연구다. 

탑라인 결과에 따르면, 2형 당뇨병이 없는 비만 성인은 다누글리프론 1일 2회 복용 시 모든 용량에서 통계적으로 유의미하게 체중이 줄어 1차 목표점을 충족했다. 

치료 26주 평균 체중 감소율은 다누글리프론군 -4.8~-9.4%, 위약군 +0.17%였고, 32주에는 다누글리프론군 -6.9~-11.7%, 위약군 +1.4%로 조사됐다. 위약군 결과를 보정한 다누글리프론군의 평균 체중 감소율은 26주 -5~-9.5%, 32주 -8~-13%였다. 전체 참가자는 용량 적정 일정에 따라 6~24주 동안 목표 용량을 유지했다.

안전성 평가에서 가장 흔한 이상반응의 최대 발생률은 메스꺼움 73%, 구토 47%, 설사 25%로 높게 확인됐다. 대부분 경도였으며 메커니즘 상 나타나는 위장관계 사건이 보고됐다.

뿐만 아니라 모든 다누글리프론군에서 50% 이상의 높은 치료 중단율이 확인됐다. 위약군은 약 40%가 치료를 중단했다. 

새로운 안전성 신호는 보고되지 않았고, 다누글리프론군은 위약군과 비교해 간 효소 수치 상승과 관련 없었다.

이번 결과에 따라 개발사는 다누글리프론 1일 2회 제제에 대한 임상 3상을 진행하지 않을 방침이다. 그러나 다누글리프론 1일 1회 제제의 약동학적 연구는 계속 시행할 계획이다. 1일 1회 제제에 대한 약동학적 연구 결과는 내년 상반기에 발표될 것으로 예상된다.

화이자 Mikael Dolsten 최고 과학 책임자는 "개선된 제제인 다누글리프론 1일 1회 경구제가 비만 치료 패러다임 변화에 중요한 역할을 할 것으로 기대한다. 다누글리프론의 잠재적 특징을 이해하기 위한 데이터 수집에 집중할 것"이라며 "현재 다누글리프론 1일 1회 경구제로 변경한 서방형에 대한 연구를 진행 중이다. 향후 연구 결과를 통해 내약성 프로파일을 개선하고 연구 디자인 및 진행을 최적화하는 방안을 정할 것"이라고 밝혔다.