[메디칼업저버 양영구 기자] 로슈 캐싸일라(성분명 트라스투주맙엠탄신), 아스트라제네카-다이이찌산쿄 엔허투(트라스투주맙 데룩스테칸)을 이을 항체-약물접합체(ADC) 신약 등장이 난관에 봉착했다.

네덜란드 제약사 비욘디스는 개발 중인 ADC 트라스투주맙 듀오카르마진이 미국식품의약국(FDA)으로부터 승인을 거절한 완전응답서신(CRL)을 받았다고 밝혔다.

이전 연구에서 무진행생존(PFS)은 개선했지만, 전체생존(OS)은 통계적인 유의성을 확보하지 못했기 때문이다.

트라스투주맙 듀오카르마진은 사람상피세포증식인자수용체2형(HER2)에 결합해 세포독성항암제를 암세포에 전달하는 단일클론 항체로 구성된 ADC다.

이 같은 기전을 토대로 HER2 양성 절제 불가능 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 타깃한다.

이를 표적으로 하는 ADC는 로슈 캐싸일라와 아스트라제네카-다이이찌산쿄 엔허투가 대표적이다.

개발 당시 비욘디스는 이전 세대 ADC는 표적화, 세포사멸은 개선됐지만 혈류에서의 불안정함으로 인해 약물이 조기 방출돼 건강한 조직에 영향을 미치고, 치료 범위가 좁아지는 한계를 극복했다고 강조하기도 했다.

실제로 비욘디스는 지난해 7월 FDA에 임상3상 TULIP 연구 결과를 토대로 생물학적제제 허가신청(BLA)을 제출, 승인된 바 있다.

이 연구는 이전에 최소 2차 치료를 받았거나 전이성 질환에 캐싸일라로 치료받은 경험이 있는 HER2 양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자가 포함됐다.

환자들은 2:1 비율로 트라스투주맙 듀오카르마진 투여군과 라파티닙+카페시타빈, 트라스투주맙+카페시타빈, 트라스투주맙+비노렐빈, 트라스투주맙+에리불린 등 의사가 선택한 치료법을 투여한 군에 배정돼 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료 받았다.

1차 목표점은 PFS로, 주요 2차 목표점은 연구자가 평가한 PFS, OS, 객관적반응률(ORR), 삶의 질 등이 포함됐다.

연구 결과, PFS 중앙값은 트라스투주맙 듀오카르마진군이 7.0개월로, 의사가 선택한 치료를 받은 환자군(4.9개월) 대비 사망 또는 질병 진행 위험을 36% 감소시키면서 1차 목표점을 충족했다(HR 0.64; 95% CI 0.49~0.84; p=0.002).

아울러 연구자가 평가한 PFS 중앙값도 각각 6.9개월, 4.6개월로 집계되며 통계적으로 유의한 개선을 이끌어 냈다(HR 0.60; 95% CI 0.47~0.77; p<0.001).

그러나 FDA 허가의 결정적인 걸림돌은 OS 데이터였다.

추가로 공개된 데이터에 따르면 트라스투주맙 듀오카르마진군의 OS 중앙값은 20.4개월로, 의사가 선택한 치료를 받은 환자군 16.3개월 대비 개선된 경향은 보였지만, 통계적 유의성은 없었다(HR 0.83; 95% CI 0.62~1.09; p=0.153).

아울러 ORR은 트라스투주맙 듀오카르마진군은 27.8%, 의사가 선택한 치료를 받은 환자군은 29.5%였다. 임상적 이득률은 각각 38.5%, 32.2%로 집계됐다.

3등급 이상 치료관련 이상반응은 트라스투주맙 듀오카르마진군에서 52.8%, 의사가 선택한 치료를 받은 환자군에서 48.2%로 나타났다.

트라스투주맙 듀오카르마진군의 흔한 3등급 이상 치료관련 이상반응은 각막염이 12.2%로 가장 많았고, 결막염 5.6%, 호중구감소증 4.9% 등이었다.

트라스투주맙 듀오카르마진군에서 3명의 환자가 모든 등급의 간질성 폐질환(ILD)을 경험했다. 이 중 3등급 이상 ILD 경험자는 1명이었다. 6.6%(19명)가 모든 등급의 폐렴을 앓았고, 3등급 이상은 6명이었다.

반면, 의사가 선택한 치료를 받은 환자군에서는 ILD 또는 폐렴을 경험한 환자가 없었다.

비욘디스는 "트라스투주맙 듀오카르마진이 HER2 양성 전이성 유방암 환자에게 의미 있는 치료옵션이 될 것이라고 여전히 확신한다"며 "CRL을 신중하게 평가해 다음 단계를 고민하겠다"고 말했다.

한편, 비욘디스는 유럽연합과 영국에서 트라스트주맙 듀오카르마진 허가신청을 이어나간다는 방침이다.