[메디칼업저버 양영구 기자] 글로벌 제약업계가 KRAS 변이 유전자 돌변연이 표적 항암제 개발에 한창이다.

KRAS는 세포정상과 증식이 빈번하게 돌연변이되는 종양 유전자를 촉진하는 핵심매개체다. 특히 KRAS G12C 유전자 돌연변이는 비소세포폐암의 약 14%, 직장결장암의 4%, 췌장암의 2%에서 발견되는 것으로 알려진다.

KRAS 유전자 변이는 1964년 처음 발견됐다. 암 변이 유전자 중에는 최초 발견이었던 만큼 그동안 이를 표적하기 위한 다양한 시도들이 거듭됐으나 결과는 기대에 미치지 못했던 게 현실이다.

실제 40년 이상 오랜 기간이 흘렀지만 현재까지 KRAS를 표적하는 치료제 개발은 지지부진했고, 여전히 표적 치료제에 대한 환자와 의료진 모두의 미충족 수요가 상당히 높은 분야로 꼽힌다.

이런 가운데 이달 14~19일 미국 올랜도에서 열린 미국암학회 연례학술대회(AACR 2023)에서는 KRAS 유전자를 타깃한 표적항암제의 가능성을 엿본 연구가 대거 발표됐다.

이번 학회에서 중국 광동인민병원 Qing Zhou 박사 연구팀은 이노반트의 IBI351의 임상2상 결과를 공개했다.

연구에는 KRAS G12C 유전자 돌연변이가 있는 비소세포폐암, 대장암, 췌장암 환자가 포함됐다. 이들은 이전에 KRAS 억제제를 투여받지 않았고, 이전에 표준치료에 실패하거나 내약성이 없는 환자였다.

1차 목표점은 안전성, 내약성, 최대 허용용량, 권장 용량 등이었고, 주요 2차 목표점은 약동학 및 항종양 활성 등이었다. 

연구 결과, 600mg 투여군에서 최대 내약용량이 도달하지 않았지만 항종양 활성이 관찰됐다.

600mg 투여군 30명 중 66.7%가 부분반응을 보였고, 이 가운데 비소세포폐암 환자는 61.2%였다. 다만, 완전반응은 관찰되지 않았다. 600mg 투여군의 객관적 반응률(ORR)은 66.7%, 질병통제율(DCR)은 96.7%였다.

반응기간(DOR)은 중앙값에 도달하지 않았고, 6개월 DOR 비율은 75.4%로 집계됐다.

무진행생존(PFS) 중앙값은 8.1개월, 6개월 PFS 비율은 58.9%, 9개월 PFS 비율은 47.3%로 나타났다.

안전성 프로파일은 환자의 94%가 모든 등급의 치료관련 부작용을 경험했는데, 31%는 3등급 이상이었다. 그러나 치료 중단 또는 사망으로 이어진 사례는 없었다.

경구용 KRAS G12C 억제제로 개발 중인 로슈 디바라십은 얼비툭스(성분명 세툭시맙과)의 병용요법으로 대장암에서 임상적 활성을 보였다.

이번 학회에서 호주 멜버른 병원 Jayesh Desai 박사 연구팀은 임상1b상 연구 결과를 공개했다.

연구에 참여한 환자들은 디바라십과 세툭시맙 병용요법을 용량증량 설계로 투여 받았다.

이들은 이전에 2차 이상의 치료를 받았다. 모든 환자가 이전에 5-플루오로우라실/카페시타빈 치료를 받았다. 또 93%는 옥살플라틴, 83%는 이리노테칸, 베바시주맙 치료를 받았다. 특히 17% 환자는 KRAS G12C 억제제로 치료 받았었다.

연구 결과, 이들의 ORR은 62%로 집계됐다.

환자의 41.4%는 3~4등급 이상반응을 경험했지만, 용량제한 독성은 없었고 치료 관련 부작용으로 인해 치료를 중단한 사례도 없었다.

그러나 38% 환자는 치료를 중단했다. 10명은 진행성 질환이었고, 1명은 의료진 결정이었다.

연구팀은 "디바라십에 항 EGFR 요법을 추가하면 KRAS G12C 양성 대장암 환자에게 강력한 임상적 이점을 제공할 수 있다"며 "반응을 보인 18명 환자 중 14명은 적극적인 치료를 계속했고, 현재까지 반응기간 중앙값 및 PFS 중앙값에 도달하지 않은 것을 보면 내구성도 있다"고 강조했다.

미국 메모리얼슬론케터링암센터 Yonina R. Murciano-Goroff 박사 연구팀은 릴리 LY3537982의 용량 확대 및 확장 코호트 연구 결과를 공개했다.

LY3537982는 릴리가 개발 중인 KRAS G12C 억제제다. 이번에 공개된 코호트 연구에는 비소세포폐암, 대장암, 기타 고형암 환자가 포함됐다.

이전에 KRAS G12C 억제제 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자의 ORR은 38%로 집계됐다. 이전에 KRAS G12C 억제제 치료를 받은 적 있는 환자는 7%, 대장암 환자는 10%, 췌장암 42%, 기타 고형암 52%였다.

KRAS G12C 억제제 치료 경험이 없는 환자의 질병조절률(DCR)은 88%였던 반면, 치료 경험이 있는 환자는 64%였다. 암 유형별로 보면 비소세포폐암이 90%, 췌장암 92%, 기타 고형암 95%였다.

약물 반응까지는 1.4개월(중앙값)이 걸렸고, 73%의 환자들은 반응이 지속됐다. 

연구팀은 "LY3537982 단독요법은 모든 용량 수준과 여러 종양 유형에서 예비 효능을 입증했다"며 "임상에서 KRAS G12C 억제의 잠재력을 극대화하려면 비소세포폐암 1차 치료제를 포함한 병용 전략을 고려해야 한다"고 말했다. 
이날 학회에서는 병용투여 결과도 공개됐다.

LY3537982+키트루다(성분명 펨브롤리주맙) 병용 투여한 비소세포폐암 환자들이 포함된 코호트 B4에서 KRAS G12C 억제제 경험이 없는 9명의 환자를 평가한 결과, 7명의 환자 모두 부분 반응(PR)을 달성, ORR은 78%에 달했다. 나머지 2명의 환자는 질병이 안정돼 DCR이 100%였다. 

이전에 KRAS G12C 억제제 치료를 받은 적이 있는 환자 4명의 ORR은 25%였으며, 1명의 환자는 부분반응을 달성했고, 2명의 환자는 DCR 75%의 안정적인 질환을 보였다.

C2 코호트에서는 얼비툭스와 병용해 LY3537982를 투여한 11명 대장암 환자를 평가했다. 

이들의 ORR은 45%였으며 5명의 환자가 완전관해(PR)에 도달했다. 6명의 환자는 질병이 안정돼 DCR 100%의 최고 반응을 보였다. 

11명의 환자 모두 2023년 1월 3일 데이터 컷오프 시점에 치료를 계속 받고 있었다.