[메디칼업저버 박선혜 기자] 골다공증 치료제인 비스포스포네이트, 프롤리아(성분명 데노수맙) 등 골흡수억제제가 가진 턱뼈괴사 위험을 고려한 약제 조절전략이 제시됐다.

대한골대사학회·구강악안면외과학회는 '약제 관련 턱뼈괴사' 성명을 2015년에 이어 지난해 말 업데이트하고(J Bone Metab 2021;28(4):279~296), 구체적 변경 내용을 26~28일 서울 워커힐 호텔에서 열린 대한골대사학회 국제학술대회(SSBH 2022)에서 소개했다. 

임상에서는 골흡수억제제 투약에 따른 약제 관련 턱뼈괴사(medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ) 우려가 있는 가운데, 골절 발생 가능성을 최소화하면서 턱뼈괴사를 막는 데 이번 성명이 유용한 지침이 될 것으로 전망된다.

이대목동병원 김진우 교수(구강악안면외과)는 학술대회에서 달라진 권고안을 설명했다. 

MRONJ 정의는 기존과 동일하다. △현재 또는 과거에 골흡수억제제나 혈관신생억제제 사용 △턱뼈가 노출됐거나 구강 내·외 누공이 8주 이상 지속 △턱뼈에 방사선 치료병력이 없음 등에 해당하면 MRONJ로 진단한다.

학회는 개정 과정에서 기존과 다른 MRONJ 발생률 차이를 확인, 성명에 이를 반영했다. 2015년 성명에서는 국내 15개 종합병원에서 비스포스포네이트에 의한 턱뼈괴사(BRONJ) 발생률이 0.04%로 추산되지만 추가 연구가 필요하다고 명시했다.

이후 진행된 2012~2014년 국민건강보험공단 자료 분석에서 턱뼈괴사 누적 발생률은 10만인년(person-years)당 20.9명이었다. 이 중 경구용 비스포스포네이트는 10만인년당 1.05~1.69명이었지만, 정맥주사 비스포스포네이트는 0~90명으로 격차가 큰 것으로 조사돼 이를 성명에 담았다. 

프롤리아 관련 턱뼈괴사 발생률도 성명에 추가했다. 프롤리아의 턱뼈괴사 발생률은 10만인년당 0~30.2명으로 비스포스포네이트와 유사하거나 더 낮다고 정리했다. 단, 프롤리아가 비스포스포네이트보다 안전한지에 대해서는 근거가 더 마련돼야 할 것으로 보인다. 

김 교수는 "이번 성명 발표 후 공신력 있는 여러 저널에서 프롤리아가 더 위험할 수 있다는 연구 결과가 실렸다"며 "프롤리아가 더 안전한지 혹은 위험한지에 대한 근거가 부족해 아직 조심스럽다"고 설명했다.

성명에서 주목할 점은 MRONJ 위험이 높아지는 약제 노출기간 임계값(threshold)을 삭제한 대목이다. 턱뼈괴사에 대한 골흡수억제제 위험요인은 △약제 강도 △고용량 △비스포스포네이트 경구제보단 정맥주사 △노출 기간 등이었다.

앞선 성명에서는 미국식품의약국(FDA)과 세계보건기구(WHO) 연구를 근거로 4년 이상 비스포스포네이트를 투약 시 턱뼈괴사 위험이 크게 높아진다고 명시했다. 

그러나 국내 역학연구에서는 비스포스포네이트 노출 기간이 길어질수록 턱뼈괴사 위험이 서서히 증가하는 형태를 보였다. 

즉 턱뼈괴사 위험은 비스포스포네이트 투약 기간이 4년 이상일 때 급격하게 높아지지 않았다. 이를 근거 이번 성명에서는 특정 투약기간부터 턱뼈괴사 위험 크게 증가한다는 내용을 삭제했다. 

MRONJ 예방전략 권고안도 업데이트됐다. 예방적 차원에서 약제 시작 전 치과에서 기본 검진을 시행하거나 필요한 처치를 미리 받도록 했다. 

환자는 골흡수억제제 시작 전 치과치료를 진행하면 MRONJ 예방 효과를 얻을 수 있다고 조사된 것이 근거다. 또 체계적 문헌고찰에서 암환자는 예방적 치과치료 시 MRONJ 발생률이 77.3% 감소한 것으로 나타났다. 

그러나 골다공증 환자에서 약물 휴지기(drug holiday)를 두고 학계 간 의견이 분분하다. 2011년 미국치과협회(ADA)는 비스포스포네이트 누적 용량이 2년 미만으로 적다면 치료를 지속하고, 4년 이상이면서 위험요인을 동반했다면 휴지기를 갖도록 권고했다.

2014년 미국골대사학회(ASBMR)은 비스포스포네이트를 4년 이상 투약 또는 위험요인 동반 시 약물을 휴약하도록 주문했다. 같은 해 미국구강악안면학회(AAOMS)는 뼈생리 및 약물동역학을 기반으로 2개월 약물 휴지기를 갖도록 했다. 

MRONJ가 발생했다면 치료를 중단해야 한다는 것은 명확하다.

하지만 예방을 위한 약물 휴지기는 논란이 있다. 이를 정리하기 위한 충분한 근거가 발표되지 않았다는 점에서 학회는 기존 권고안을 유지했다.

구체적으로 비스포스포네이트는 2015년과 유사하게 장기 복용 시 치과치료 전 2개월 동안 중단하고, 치료 후 점막 치유가 완전히 이뤄질 때까지 투약하지 않도록 권고했다.

프롤리아는 골다공증보단 암 환자에게 고용량 투약했을 때 턱뼈괴사를 확인한 연구가 대다수라는 점에서 학회는 프롤리아에 대한 일률적 권고안을 제시하기 어렵다고 판단했다.

이어 프롤리아는 가역적 특징을 가져 치료 중단 후 6~8개월 이내에 효과가 사라진다고 보고되므로, 치료 중단은 턱뼈괴사 위험을 낮추는 효과적 방법이라고 명시했다.

이에 따라 비스포스포네이트와 유사하게 프롤리아는 치과치료 2개월 전, 치료 후 2~3개월 동안 휴지기를 갖도록 주문했다.

김 교수는 프롤리아의 반등골절(rebound fracture) 위험과 이번 성명을 적용해 프롤리아 휴지기 일정을 제안했다.

프롤리아는 투여 후 3~7일 이내에 골흡수 표지자인 C-텔로펩타이드(CTX)가 가장 낮은 수치에 도달하고 최소 5개월간 유지한다. 프롤리아는 6개월마다 투여하는 약제로, 1회 투여 후 해당 시점에 투약하지 않으면 CTX가 3개월 뒤인 9개월째 증가한다고 보고된다.

김 교수는 "이 같은 특징과 치과치료를 고려하면 프롤리아 1회 투여 후 5개월 시점에 발치 또는 임플란트 등을 진행하고, 2개월 뒤인 7~8개월에 프롤리아를 투여하면 될 것"이라며 "골절 발생 가능성을 최소화하면서 치과적으로도 문제가 없을 것으로 본다"고 제안했다. 

MRONJ 발생 시 치료전략은 기존 성명과 유사한 권고안을 제시하면서 재조합 인간 부갑상선호르몬(rhPTH 1-34) 제제인 포스테오(테리파라타이드) 내용을 추가했다. 

김 교수는 "골형성 촉진제인 포스테오는 골다공증 치료뿐 아니라 전이성 골질환 환자의 MRONJ에도 효과적이라는 최근 보고가 있다. 그러나 허가사항에는 포함되지 않았고 오히려 금기사항"이라며 "새로운 적응증으로 추가하기 위한 고민이 필요하다"고 밝혔다.

포스테오는 골육종 발현 위험을 높일 수 있다는 안전성 문제가 제기된 바 있다. 하지만 15년 동안 진행된 시판후조사(PMS)에서 위험이 유의하지 않다는 최종 결론이 내려졌다는 게 김 교수 설명이다.

김 교수는 "뼈괴사를 치료하는 입장에서 골육종 위험성보단, 증상이 오래 나타나고 난치성인 경우가 많아 치료가 곤란한 경험이 있었다"면서 "이 경우 포스테오를 통해 치료에 도움을 얻고 있다. 골다공증 환자를 치료할 때 이를 참고해주길 바란다"고 전했다.