[메디칼업저버 양영구 기자] 비소세포폐암(NSCLC) 치료에서 타그리소(성분명 오시머티닙) 내성 문제를 해결하기 위한 글로벌 제약사의 도전이 이어지고 있다.

타그리소는 비소세포폐암 치료제 중 티로신 키나제 억제제(TKI) 계열 3세대 약물이다.

하지만 TKI 치료 이후 발생하는 MET 엑손14 스키핑(METex14)에 의해 발생하는 유전자 증폭에 따른 내성은 치료 걸림돌이 되고 있다.

MET 유전자 증폭은 EGFR TKI 내성을 유발하는 요인 중 하나로, EGFR 신호가 억제된 암세포가 다른 신호전달 체계를 활성화시켜 살아남는다.

타그리소 치료 환자 약 25%에서 발견되 C797S와 함께 주요 내성 변이로 꼽힌다.

아직까지 MET 유전자 증폭을 표적하는 치료제는 없다. 때문에 세포독성 항암제를 사용할 수밖에 없는 실정이다.

이런 가운데 글로벌 제약사들이 MET 유전자 증폭을 억제하기 위한 MET 저해제 개발에 나선 상황이다. 주인공은 타브렉타(카프마티닙), 테프멧코(테포티닙), 오파티스(사볼리티닙)이다. 

타브렉타는 2019년 9월 미국식품의약국(FDA)으로부터 혁신치료제(breakthrough therapy)로 지정됐고, 이후 신속승인 절차를 거쳐 지난해 5월 최종 승인됐다. 적응증은 MET 엑손14 결손이 확인된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암이다.

승인의 근거는 MET 엑손14 결손이 확인된 97명의 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행한 임상2상 GEOMETRY mono-1 연구다.

연구 결과에 따르면 타브렉타 투여군의 객관적 반응률(ORR)은 이전 치료 경험이 없는 환자에서 68%(95% CI 48-84), 이전 치료경험이 있는 환자에서는 41%(95% CI 29-53)로 나타났다.

특히 이전 치료경험이 없는 환자의 68%, 치료경험이 있는 환자의 82%는 타브렉타 치료 시작 7주 이내에 반응을 보였다.

이전 치료 경험이 없는 환자의 반응지속기간 중앙값(mDOR)은 12.6개월(95% CI 5.6-NE), 치료 경험이 있는 환자는 9.7개월(95% CI 5.6-13.0)을 보였다.

아울러 질병통제율(DCR)은 이전 치료 경험이 있는 환자와 그렇지 않은 환자 각각 96%(95% CI 82-100), 78%(95% CI 67-87)로 조사됐다.

뇌 전이가 있는 환자 13명을 대상으로 두개 내 병변에 대한 ORR을 사후분석한 결과에서는 완전관해(CR)를 보인 환자 비율은 92%에 달했다.

대부분 이상반응은 예측 가능한 1, 2등급으로, 용량조절로 문제가 해결됐다. 빈번하게 발생한 이상반응은 말초부종, 메스꺼움, 구토, 혈중 크레아티닌 증가 등이었다.

테브멧코는 작년 3월 일본에서 승인 받으면서 세계 첫 MET 저해제라는 타이틀을 갖고 있다.

최근에는 FDA로부터 MET 엑손14 결손이 확인된 비소세포페암 치료 적응증으로 승인을 받았다. 이번 승인은 우선심사에 따른 것으로, 승인을 이어가려면 추후에 임상적 이점을 확보해야 한다.

승인의 근거는 152명의 MET 엑손14 결손 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상2상 VISION 연구다.

연구 결과에 따르면 테브멧코 치료군은 이전 치료경험이 없는 환자의 ORR이 43%(95% CI 32-56), 이전 치료경험이 있는 환자에서는 43%의 ORR을 나타냈다(95% CI 9.5-18.5).

아울러 6개월 이상 약물 반응을 보인 환자 비율은 이전 치료경험이 없는 환자에서는 67%, 치료경험이 있는 환자에서는 75%를 나타냈다.

9개월 이상 반응을 보인 환자 비율은 각각 30%, 50%였다. 다만, 테브멧코는 이상반응에서 약점을 보였다.

흔하게 발생한 이상반응은 부종, 피로, 메스꺼움, 설사, 근골격 통증이 발생했다.

45% 환자에서 심각한 이상반응(SAE)이 발생했는데, 흉박삼출이 7%로 가장 많았고, 폐렴 5%, 부종과 호흡곤란이 각각 3.9%였다.

특히 치명적인 이상반응은 폐렴이 1명, 간부전 1명, 체액 과부하로 인한 호흡곤란 1명 등이었다.

타브렉타와 테브멧코를 잇는 후발주자의 도전도 이어진다.

최근 오파티스는 중국에서 MET 엑손14 결손 비소세포폐암 환자 치료제로 조건부 허가를 획득했다.

오파티스의 중국 허가는 비소세포폐암 희귀 아형인 폐육종암(PSC) 환자를 포함한 MET 엑손14 결손이 있는 비소세포폐암 환자 70명을 대상으로 한 임상2상(NCT02897479)이 근거가 됐다.

임상2상 결과에 따르면 17.6개월 추적관찰한 결과, 오파티스 투여군의 ORR은 47.5%(95% CI 34.6-60.7), DCR은 93.4%(95% CI 84.1-98.2)로 나타났다. 아울러 무진행생존중앙값(mPFS)는 6.8개월이었다(95% CI 4.2-13.8).

흔한 이상반응으로는 말초부종, 구역, AST/ALT 증가, 구토, 저알부민혈증 등이 발생했고, 이상반응으로 인해 치료 중단까지 이어진 환자 비유른 14.3%였다.

이런 가운데 국내ㆍ외에서는 타그리소의 내성 문제를 해결하기 위한 병용요법 연구가 이어지고 있다.

우선 타브렉타는 최근 식품의약품안전처로부터 타그리소와 병용요법 임상3상을 승인 받았다.

이번 임상3상은 1~2세대 EGFR TKI 또는 타그리소 치료 중 T790M 음성이면서 MET 유전자가 증폭된 EGFR 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 타브렉타+타그리소 병용요법을 백금기반 항암화학요법과 비교하게 된다.

테브멧코 역시 식약처로부터 타그리소와의 병용요법을 기반으로 한 임상2상을 승인 받았다.

1~3세대 EGFR TKI 치료에 내성을 가진 MET 유전자 증폭 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자가 대상이다. 타그리소는 3세대 EGFR TKI 제제다.

중국에서는 오파티스와 타그리소의 병용요법을 평가하는 임상3상 SACHI 연구가 진행된다. 오파티스는 타그리소를 보유한 아스트라제네카의 제품이다.

이번 임상3상에서는 EGFR TKI 치료 후에도 질병이 진행된 MET 엑손14 결손이 확인된 비소세포폐암 환자를 대상으로 오파티스+타그리소 병용요법과 타그리소+항암화학 병용요법을 비교하게 된다.