[메디칼업저버 박선혜 기자] SGLT-2 억제제는 혈당조절 외에도 혈압감소, 체중조절 등 다양한 기전에 따라 심부전 치료 혜택이 나타난다고 분석된다.

치료 기전을 하나로 정리하기 어렵지만 그 중 주목받는 것이 '케톤체(ketone body)' 이용이다. SGLT-2 억제제가 체내 에너지원으로 쓰이는 포도당보다 에너지 효율이 높은 케톤체 이용을 증가시켜 심근에 치료 혜택을 보이는 것으로 추정된다.

케톤체는 당뇨병성 케톤산증과 관련됐다는 부정적 인식이 있지만, 실험실 및 임상연구를 통해 심혈관 보호 역할이 있음이 보고되고 있다.

이에 네덜란드 그로닝겐대학 의료센터 Daan Westenbrink 교수는 7~9일 온라인으로 열리는 대한당뇨병학회 연례 국제학술대회(11th ICDM & 13th AASD)에서 '심혈관질환 환자를 위한 케톤체의 치료 잠재성(Therapeutic potential of ketone bodies for patients with CVD)'을 주제로 잠재적으로 심혈관 혜택을 제공할 수 있는 케톤체의 역할에 대해 발표했다. 

SGLT-2 억제제는 혈당과 관계없이 심부전으로 인한 입원을 줄인다고 보고된다. 비당뇨병인 심부전 환자가 SGLT-2 억제제로 치료 혜택을 얻을 수 있는지는 동물실험을 통해 추정할 수 있었다. 

이 연구는 심근경색 후 좌심실 기능장애가 있는 비당뇨병 쥐를 대상으로 SGLT-2 억제제인 엠파글리플로진이 심장기능에 미치는 영향을 평가했다(Eur J Heart fail 2019;21:862~873).

비당뇨병 쥐는 영구적 관상동맥결찰을 받아 심근경색이 유도되거나 가짜수술을 받았다. 쥐는 평균 일일섭취량 엠파글리플로진 30mg/kg을 함유한 음식 또는 포함되지 않은 대조 음식(대조군)을 섭취했다. 수술 전 엠파글리플로진을 섭취한 쥐는 엠파-early군, 수술 후 2주째 음식 섭취를 시작한 쥐는 엠파-late군으로 정의했다. 

분석 결과, 엠파글리플로진은 쥐의 심근경색 크기에 영향을 미치지 않았다. 

그러나 중요한 결과는 좌심실박출률(LVEF) 변화였다. 심근경색을 유도한 쥐의 LVEF는 엠파글리플로진을 섭취했을 때 대조군과 비교해 유의하게 개선됐다. 가짜수술을 받은 쥐는 엠파글리플로진 섭취에 따른 의미 있는 LVEF 변화가 없었다. 

또 엠파글리플로진은 케톤체 생체이용률(ketone bioavailability)에 영향을 미쳐, 가짜수술을 받은 쥐와 심근경색을 유도한 쥐 모두에서 혈중 케톤체 농도와 소변의 케톤체 배설을 증가시켰다. 

이와 함께 심근경색 후 LVEF 변화를 관찰한 결과, 엠파글리플로진은 심장기능의 점진적 악화를 예방하는 것으로 조사됐다. 

아울러 엠파글리플로진은 심근경색 후 심장 ATP 농도를 회복시켰다. 가짜수술을 받은 쥐의 경우, 대조군과 엠파글리플로진군의 심장 ATP 농도 차이가 없었다. 

반면 심근경색을 유도한 쥐의 경우, 엠파-early군의 심장 ATP 농도가 유의하게 회복됐다. 엠파-late군은 통계적 유의성은 없었지만 증가하는 경향이 관찰됐다. 

Westenbrink 교수는 "엠파글리플로진이 당뇨(glycosuria)를 유발하고 글루카곤 분비를 증가시켜 지방분해(lipolysis)가 일어나 케톤체 생성(ketogenesis)을 유도해 케톤체가 증가한다고 믿고 있다"며 "이를 근거로 엠파글리플로진은 비당뇨병인 심부전 환자에게 혜택이 있을 것으로 분석됐고, 심부전 환자 대상의 엠파글리플로진 임상연구들이 진행됐다"고 설명했다. 

그렇다면 외부에서 공급하는 케톤체인 외인성 케톤(exogenous ketones)으로 심장기능을 개선할 수 있을까? 이에 대해서는 매력적인 치료방법으로 평가되나 아직 연구는 초기단계다.

관련 연구로 올해 초 발표된 심근경색 후 심부전이 발생한 쥐를 대상으로 케톤 에스테르(ketone ester)가 심장기능을 개선할 수 있는 평가한 전임상연구가 대표적이다(Circ Heart Fail 2021;14(1):e007684).

경구 섭취하는 케톤 에스테르 보충제의 효과를 평가한 것으로, 이를 먹은 쥐의 경색 크기는 섭취하지 않은 대조군과 비교해 유의한 변화가 없었다.

그러나 좌심실 기능 및 심장의 병리적 재형성(pathologic remodeling) 지수는 케톤 에스테르를 섭취한 쥐에서 의미 있게 향상됐다. 박출률도 케톤 에스테르를 섭취한 쥐에서 증가, 심장기능이 개선됐다. 반면 대조군은 박출률이 감소해 심장기능 악화가 확인됐다.

이어 케톤 에스테르가 근세포에 미치는 영향을 확인하고자 심근 ATP 농도를 분석했다. 그 결과, 심근경색 후 대조군에서 심근 ATP 농도 감소가 관찰됐지만 케톤 에스테르 섭취한 쥐는 정상화돼, 케톤 에스테르가 심장 에너지를 회복시킨다고 평가됐다. 

Westenbrink 교수는 "심부전 환자 대상의 케톤체 치료 관련 연구에서 혈중 케톤염(ketone salt) 농도가 높으면 심박출량(cardiac output)이 증가했다"며 "이러한 결과는 심혈관질환 환자에게 케톤체 치료가 의미 있는 혜택이 있음을 시사한다"고 밝혔다.

그는 이어 "케톤체는 심부전 환자에게서 보호효과를 보인다. 외인성 케톤은 체내 케톤체 농도를 높이는 매력적인 방법"이라며 "향후 연구에서 심혈관질환 환자 또는 고위험군에게 케톤체 이용(ketone utilization) 증가가 미치는 영향을 평가해야 할 것"이라고 제언했다.