[메디칼업저버 박선혜 기자] 폐경 후 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암 환자에게 가장 효과적인 아로마타제 억제제 추가 치료기간은 명확하게 정리되지 않은 이슈 중 하나다.

내분비요법 5년 치료에 이어 아로마타제 억제제 추가 치료기간에 대한 의견이 분분한 가운데, 오스트리아 연구팀이 이에 대한 힌트가 될 수 있는 ABCSG-16 임상3상 결과를 발표했다. 

임상3상에서는 타목시펜 또는 아로마타제 억제제 등 내분비요법으로 5년간 치료 후 아로타마제 억제제 2년 또는 5년 추가 치료를 진행한 폐경 후 HR+ 유방암 환자군의 예후를 비교했다.

최종 결과, 질병 진행 또는 사망 등 위험은 아로마타제 억제제 추가 치료기간에 따른 차이가 없었다. 그러나 5년 추가 치료 시 골절 위험이 감지됐다. 

연구를 진행한 오스트리아 Michael Gnant 교수는 논문을 통해 "5년간 내분비요법을 받은 폐경 후 HR+ 유방암 환자는 아로마타제 억제제 치료를 5년 더 진행하는 것이 2년 추가 치료보다 혜택이 없었고 골절 위험이 높았다"고 밝혔다. 

이번 결과는 NEJM 7월 29일자 온라인판에 실렸다. 

임상3상에는 80세 이하로 등록 당시 재발이 없으며 HR+ 유방암 1단계에서 3단계에 해당하는 폐경 후 여성 3484명이 모집됐다. 전체 환자군은 타목시펜 또는 아로마타제 억제제 등 내분비요법을 5년간 받았다.

이들은 아로마타제 억제제인 아나스트로졸을 2년간 추가 투약한 군(2년군, 총 7년 치료)과 5년간 투약한 군(5년군, 총 10년 치료)에 무작위 분류됐다. 전체 환자군 중 3208명은 무작위 분류 후 2년간 질병이 재발하지 않았다.

무작위 분류 후 8년 시점에 1차 목표점인 무질병 생존율을 평가한 결과, 질병이 진행됐거나 사망한 환자는 2년 치료군 335명, 5년 치료군 335명으로 같았다. 1차 목표점 발생 위험은 두 군간 차이가 없었다(HR 0.99; P=0.90).

이와 함께 2차 목표점인 8년째 전체 생존율은 2년군 87.5%, 5년군 87.3%로 거의 동일했다. 모든 원인에 의한 사망 위험 역시 두군 간 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 

아울러 또 다른 2차 목표점인 반대측 유방암 또는 이차성 원발암 발생 위험은 5년군이 2년군보다 각 1.15배와 1.06배 높았지만 의미 있게 다르지 않았다. 

아로마타제 억제제 추가 치료기간에 따른 차이는 골절 위험에서 나타났다.

두 군간 투약한 골표적치료제는 비슷했지만, 5년군의 임상적 골절 발생 위험이 2년군보다 1.35배 높았던 것(HR 1.35; 95% CI 1.00~1.84). 골절 발생률은 2년군 4.7%, 5년군 6.3%였다.

이상반응은 기존에 알려진 아나스트로졸 독성 프로파일과 일치했다. 최소 1가지의 중증 이상반응 발생률은 2년군 26.5%, 5년군 40.2%였고, 연구자가 아나스트로졸과 연관됐다고 판단한 중증 이상반응 발생률은 각 2.3%와 4.0%였다. 

가장 빈번하게 보고된 이상반응은 골관절염으로, 2년군 1.7%, 5년군 4.3%로 확인됐다.

Gnant 교수는 "5년간 내분비요법을 받은 폐경 후 HR+ 유방암 환자는 아로마타제 억제제 치료를 5년보단 2년 연장하는 것이 독성 노출을 줄이면서 대부분 환자의 치료 효과를 최대한으로 높이는 데 충분했다"고 강조했다. 

이번 결과는 기존에 발표된 두 가지 임상3상인 DATA와 IDEAL 결과와 궤를 같이한다. 연구마다 아로마타제 억제제 추가 치료기간은 다르지만, 장기간 치료의 혜택이 크지 않다는 점에 결론이 모인다. 

DATA는 네덜란드에서 진행된 전향적 무작위 오픈라벨 다기관 연구다. 2~3년간 타목시펜 내분비요법을 받은 폐경 후 HR+ 유방암 환자를 아나스트로졸 3년 또는 6년 추가 치료군에 무작위 분류해 무질병 생존율을 평가했다.

최종 결과, 5년 무질병 생존율은 3년군 79.4%, 6년군 83.1%로 두 군간 유의한 차이가 없었다. 그러나 6년군은 3년군보다 모든 등급의 관절통 또는 근육통, 골감소증, 골다공증 등 발생률이 높았다.

이에 연구에서는 모든 폐경 후 HR+ 유방암 환자에게 내분비요법 5년 후 아로마타제 억제제 추가 치료를 권장하기 어렵다고 결론 내렸다(Lancet Oncol 2017;18(11):1502~1511).

이와 함께 무작위 IDEAL 임상3상에서는 5년 동안 내분비요법을 받은 폐경 후 HR+ 유방암 환자를 아로마타제 억제제인 레트로졸 2.5년 또는 5년 추가 치료군에 무작위 분류해 비교했다.

6.6년(중앙값)간 추적관찰한 결과, 5년군과 2.5년군 간 무질병 생존율, 전체 생존율, 원격전이가 없는 생존율 등은 의미 있는 차이가 없었다.

이에 따라 초기 5년간 내분비요법 후 레트로졸 5년 추가 치료는 2.5년 연장보다 우월하지 않다고 평가됐다(J Natl Cancer Inst 2018;110(1)).

캐나다 토론토대학 Pamela J. Goodwin 교수는 논평을 통해 "무질병 생존율 또는 전체 생존율 측면에서 DATA와 IDEAL 모두 단기간 내분비요법과 비교했을 때 장기간 치료의 혜택을 확인하지 못했다"며 "이번 연구를 포함한 이러한 결과들은 위험이 낮거나 평균인 HR+ 유방암 환자에게 일반적으로 아로마타제 억제제 치료를 2년 이상 연장하기 어렵다는 강력한 근거가 된다"고 강조했다.