[메디칼업저버 박선혜 기자] 자가면역질환 치료제인 TNF-α 억제제 '휴미라(성분명 아달리무맙)'가 소아에서 염증성 장질환(IBD) 치료제로 쓰임새를 넓히고 있다. 

궤양성 대장염과 크론병으로 대표되는 염증성 장질환에서 소아 크론병에 이어 궤양성 대장염까지 적응증이 확대된 것이다. 

개발사인 애브비는 휴미라가 미국식품의약국(FDA)으로부터 5세 이상의 중등도~중증 활동성 궤양성 대장염 환아 치료제로 지난달 24일(현지시각) 승인받았다고 발표했다. 휴미라는 2014년 6세 이상의 크론병 환아 치료제로 허가받았다. 

현재 FDA가 궤양성 대장염 환아 치료제로 승인한 생물학적제제는 제한된 가운데, 휴미라에 앞서 인플릭시맙(오리지널 제품명 레미케이드)이 궤양성 대장염 또는 크론병 환아 치료제로 임상에 도입된 바 있다.

이번 승인에 따라 휴미라도 두 가지 질병의 환아를 위한 치료옵션으로 제시되면서 소아청소년과 의료진과 환아들에게 치료 혜택을 제공할 수 있을 것으로 전망된다.

휴미라가 IBD 환아 치료제로 적응증을 넓히는 데 영향을 미친 주요 연구들을 조명했다.

휴미라는 2014년 FDA로부터 6세 이상의 크론병 환아 치료제로 승인을 획득했다. 코르티코스테로이드 또는 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트 등 치료에도 불구하고 충분한 효과가 나타나지 않는 크론병 환아의 증상을 완화하고 임상적 관해를 유지하는 치료제로 허가받았다.

이는 2012년 발표된 IMAgINE-1 임상3상이 근거가 됐다(Gastroenterology 2012;143(2):365~374). 6~17세의 중등도~중증 활동성 크론병 환아를 대상으로 한 다기관 무작위 이중맹검 연구다.

기존 치료에 실패했고 소아 크론병 활성도(Pediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI)가 30점을 초과한 192명 환아가 연구에 모집됐다.

전체 환아는 0주와 2주째에 휴미라를 피하주사했다. 체중에 따라 40kg 이상이면 각 160mg과 80mg을, 40kg 미만이면 각 80mg과 40mg을 투약했다.

치료 4주째 분석에 포함된 188명 환아 중 임상적 반응이 나타난 비율은 82.4%(155명)로, PCDAI가 등록 당시보다 15점 이상 감소했다. 

이들은 유지요법으로서 휴미라 고용량군(40kg 이상 40mg, 40kg 미만 20mg; 93명)과 저용량군(40kg 이상 20mg, 40kg 미만 10mg; 95명)에 분류돼 48주 동안 2주 간격으로 치료받았다.

1차 목표점으로 26주째 PCDAI가 10점 이하인 임상적 관해 도달률을 평가한 결과, 전체 환아의 33.5%(63명)가 관해에 도달했다. 휴미라 고용량군은 38.7%, 저용량군은 28.4%로 치료 용량별 유의한 차이는 없었다(P=0.075).

치료 52주째 임상적 관해 도달률은 휴미라 고용량군 33.3%, 저용량군 23.2%로 26주째 결과와 마찬가지로 두 군간 차이는 통계적으로 의미 있지 않았다. 이와 함께 휴미라 치료에 따른 이상반응 신호도 감지되지 않았다. 

이에 따라 휴미라는 크론병 성인 환자와 유사하게 크론병 환아의 임상적 관해를 유도·유지하면서 안전성 프로파일도 비슷하다고 평가됐다.

게다가 IMAgINE 1을 완료한 환아 중 100명을 추적관찰한 IMAgINE 2에서는 휴미라의 장기간 유효성과 안전성이 확인됐다(Inflamm Bowel Dis 2017;23(3):453~460). 치료 240주째 임상적 관해 도달률과 반응률은 각 41%와 48%로 조사된 것.

또 IMAgINE 2 등록 당시 임상적 관해에 도달했던 67명 중 45%는 치료 240주 동안 관해를 유지했으며, 임상적 반응이 나타났던 95명 중 50%는 치료 240주째에도 반응을 유지했다. 아울러 새로운 이상반응은 보고되지 않았다.

결과적으로, 중등도~중증 활동성 크론병 환아에게 장기간 휴미라 치료의 유효성과 안전성은 IMAgINE 1 그리고 크론병 성인 환자를 대상으로 한 임상연구 결과와 일치한다고 분석됐다. 

지난달 휴미라가 FDA로부터 5세 이상의 중등도~중증 활동성 궤양성 대장염 환아 치료제로 승인받는 데에는 ENVISION I 임상3상이 결정적인 역할을 했다. 

휴미라 치료 8주째 임상적 관해가 유도됐고, 치료 52주째 임상적 관해가 유지됐다고 평가된 덕분이다. 

무작위 이중맹검 다기관 연구로 디자인된 임상3상에는 4~17세 중등도~중증 궤양성 대장염 환아 93명이 모집됐다. 연구 결과는 지난해 유럽소화기학회 연례학술대회(UEG 2020)에서 발표됐다(UEGJ 2020;8(8S):98~99).

모집된 환아 중 유도기간 8주 동안 77명이 휴미라 고용량군과 표준용량군에 배정돼 치료받았다. 두 군 모두 등록 당시 휴미라 2.4mg/kg(최대 160mg), 2주째 1.2mg/kg(최대 80mg), 4주와 6주째 0.6mg/kg(최대 40mg)을 투약했다. 휴미라 고용량군은 치료 1주째 2.4mg/kg(최대 160mg)을 추가 투여했다.

유지기간인 8~52주 동안 환아들은 휴미라 0.6mg/kg(최대 40mg) 격주 투여군(표준용량군), 매주 투여군(고용량군) 그리고 위약군에 분류됐다. 

먼저 공동 1차 목표점 중 하나인 치료 8주째 임상적 관해 도달률은 부분 메이요점수(Partial Mayo Score, PMS)가 2점 이하이고 개별하위점수가 1점을 초과하지 않은 경우를 확인했다.

그 결과, 8주 유도기간 후 휴미라 고용량군 60%(47명 중 28명), 표준용량군 43.3%(30명 중 13명)가 임상적 관해에 도달했다.

이어 두 번째 공동 1차 목표점인 치료 8주째 임상적 관해에 도달한 환아 중 52주째 종합 메이요점수(Full Mayo Score, FMS)로 평가한 임상적 관해 도달률(2점 이하, 개별 하위점수 1점 초과하지 않음)은 고용량군 45.2%(31명 중 14명), 저용량군 29%(31명 중 9명)로 파악됐다. 위약군에서도 33%(12명 중 4명)가 임상적 관해에 도달했으나 환자 수가 적어 결과 해석에는 한계가 있었다.

아울러 치료 8주째 임상적 관해에 도달한 환아를 대상으로 2차 목표점으로서 52주째 점막치유가 나타난 경우를 조사한 결과, 고용량군 51.6%, 표준용량군 38.7%, 위약군 22%로 고용량군에서 유의하게 높았다.

휴미라에 대한 새로운 이상반응은 이번 연구에서 관찰되지 않았다. 휴미라 치료군에서 이상반응 발생률은 78%, 심각한 이상반응 발생률은 23%였다. 유도 및 유지기간에 5% 이상으로 가장 흔하게 보고된 치료 관련 이상반응은 두통과 궤양성 대장염 악화였다. 사망, 악성종양, 활동성 결핵, 탈수초질환 등은 보고되지 않았다.

미국 마운트시나이병원 Marla Dubinsky 교수는 "ENVISION I에서 휴미라는 빠르면 치료 8주째에 임상적 반응을 유도했고, 이들 중 많은 환아가 치료 52주째에 임상적 관해를 유지했다"며 "이번 승인으로 인해 임상의는 궤양성 대장염 환아에게 새로운 치료옵션을 제공할 수 있으며, 긍정적인 결과에 따라 환아와 보호자들이 질병을 관리하는 데 도움이 될 수 있을 것"이라고 전망했다.