美FDA, EGFR 엑손19 결손 또는 엑손 21 L858R 변이 환자 수술 후 보조요법 첫 승인
1세대 제제 메타분석→FLAURA→ADAURA 연구 이어져…ADAURA 결과 근거로 허가
[메디칼업저버 박선혜 기자] 지난해 미국식품의약국(FDA)의 항암제 허가문을 닫은 치료제는 아스트라제네카의 타그리소(성분명 오시머티닙)다.
타그리소는 지난해 12월 18일(현지시각) FDA로부터 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 엑손 19 결손(Ex19del) 또는 엑손 21 L858R 변이를 가진 비소세포폐암 환자의 수술 후 보조요법으로 첫 승인을 받았다.
이번 승인으로 매년 미국 내 1만명 이상의 비소세포폐암 환자가 종양 절제 후 보조요법으로 타그리소를 고려할 수 있을 것으로 전망된다.
비소세포폐암 환자의 약 20%는 세포의 빠른 증식을 유도하는 단백질 돌연변이인 EGFR 변이를 갖고 있어 암이 빠르게 확산된다. 대부분의 비소세포폐암 환자는 종양을 제거할 수 없지만 약 30%는 절제 가능하다.
3세대 EGFR-TKI 제제인 타그리소가 특정 유전자 변이를 동반한 비소세포폐암 환자를 위한 최초의 보조요법으로 허가받기까지 과정을 조명했다.
1세대 EGFR-TKI 제제, 메타분석에서 보조요법 가능성 시사
EGFR-TKI 제제를 절제 가능한 비소세포폐암 환자에게 보조요법으로 투약할 수 있을지에 대한 연구는 진행성 환자에서 EGFR-TKI 제제의 유효성이 확인되면서 이뤄졌다.
이에 따라 시행된 1세대 EGFR-TKI 제제 관련 메타분석 연구 결과를 종합하면, 보조요법으로 EGFR-TKI 제제를 투약한 절제술을 받은 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자는 위약 또는 항암화학요법을 진행한 이들보다 무질병 생존율(DFS)이 개선되는 것으로 나타났다.
구체적으로 2016년에는 완전절제술을 받은 비소세포폐암 환자에게 EGFR-TKI 제제 투약 시 예후가 개선되는지 평가한 메타분석 결과가 발표됐다(Chest 2016;149(6):1384~1392).
5개 연구에 포함된 총 1960명의 환자 데이터를 분석한 결과, 보조요법으로 EGFR-TKI 제제를 투약한 환자군의 DFS가 높았고 원격전이 위험도 낮출 수 있었다.
이와 함께 EGFR-TKI 제제를 위약과 비교한 무작위 연구 3개, 항암화학요법과 비교한 무작위 연구 2개 등 총 5개를 메타분석한 연구에서도 긍정적인 결과가 도출됐다. 이 연구는 절제술을 받은 비소세포폐암 환자의 보조요법으로 EGFR-TKI 제제 또는 위약, 항암화학요법을 진행했을 때 예후를 비교했다(Lung Cancer 2019;137:7~13).
최종 결과에 따르면, 보조요법으로 EGFR-TKI 제제를 투약한 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자의 DFS가 위약 대비 41%, 항암화학요법 대비 58% 유의하게 개선됐다.
FLAURA, 치료 경험 없는 환자서 1세대와 유효성·안전성 비교
3세대인 타그리소는 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 유효성과 안전성을 입증하면서 절제술 후 보조요법 가능성에 힘이 실렸다.
치료 경험이 없는 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이(Ex19del 또는 L858R) 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 타그리소와 1세대 EGFR-TKI 제제인 타세바(엘로티닙) 또는 이레사(게피티닙)를 비교한 FLAURA 임상3상이 그것이다(N Engl J Med 2018;378:113~125).
FLAURA 결과에 의하면, 1세대 EGFR-TKI 제제 치료군의 전체 생존기간(중앙값)은 31.8개월인 반면 타그리소 치료군은 38.6개월에 달했다. 게다가 무진행 생존기간(중앙값) 역시 각 10.2개월과 18.9개월로 타그리소 치료군에서 의미 있게 개선됐다.
아울러 3등급 이상의 이상반응 발생률은 타그리소 치료군과 1세대 EGFR-TKI 제제 치료군간 유사해 안전성도 확인했다.
이를 근거로 지난 2018년 4월 FDA는 타그리소를 EGFR 돌연변이(Ex19del 또는 L858R) 양성 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 승인했다.
ADAURA, 완전절제술 받은 환자 대상…승인에 결정적 역할
이후 지난해 발표된 ADAURA 임상3상은 타그리소가 절제술 후 보조요법으로 '최초' 타이틀을 얻는 데 결정적인 역할을 했다.
ADAURA는 2022년 완료 예정이었으나 유효성을 일찍 입증하면서 그 결과가 지난해 5월 열린 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2020)에서 공개됐다(N Engl J Med 2020;383:1711~1723).
연구에는 완전절제술을 받은 1B~3A기 EGFR 돌연변이(Ex19del 또는 L858R) 양성 비소세포폐암 환자 682명이 모집됐다. 이들은 타그리소 치료군(339명)과 위약군(343명)에 1:1 무작위 분류됐다. 추적관찰은 3년이었다.
그 결과, 2년 시점에 2기 또는 3A기 타그리소 치료군의 90%가 암이 재발하지 않고 생존했다. 이와 달리 위약군은 44%에 그쳤다. 타그리소가 위약 대비 암 재발 또는 사망 위험을 83%까지 낮춘 결과였다.
이와 함께 전체 환자군에서는 2년 시점에 타그리소 치료군 89%, 위약군 52%가 암 재발 없이 생존했고, 타그리소가 암 재발 또는 사망 위험을 80% 낮추는 것으로 조사됐다. 새로운 이상반응은 보고되지 않았다.
이에 따라 1B~3A기 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자는 완전절제술 후 타그리소를 보조요법으로 진행하는 것이 효과적이라는 결론이 내려졌다. 타그리소가 비소세포폐암 치료의 패러다임을 변화시킬 것이라는 전망도 이어졌다.
결과가 공개됐을 당시 고대 구로병원 이승룡 교수(호흡기내과)는 연구에 대해 "2년간 관찰하는 동안 10% 내외에서 암이 재발했기 때문에 향후 폐암수술 후 EGFR 돌연변이를 동반한 환자에게 타그리소가 표준치료로 자리 잡을 것 같다"고 전망했다.
결과 발표 약 7개월 후 타그리소는 FDA로부터 EGFR 돌연변이를 동반한 비소세포폐암 환자의 수술 후 보조요법으로 최초 허가받았다.
이에 대해 FDA의 종양학센터 Richard Pazdur 소장은 "이번 승인은 암 후기단계 적응증을 허가받은 항암제에 대한 추가 연구를 통해 초기단계 환자들의 치료옵션을 개선할 수 있음을 보여준다"며 "환자들은 이 표적항암제를 초기단계에 그리고 잠재적으로 더 치유 가능한 단계에 투약할 수 있을 것"이라고 기대했다.