[기획-2]약물대사 개인차, PPI 비반응 다른 약제 전환

 

소화기내과 진료환자의 30~50%을 차지하는 기능성 소화불량증(FD)은 치료에 명쾌한 해답이 없어 처방에 골머리를 앓고 있다. 현재 종합병원으로 의뢰된 소화불량증 환자의 80% 이상은 뚜렷한 병인 없이 만성적이며 반복적인 위장관 증상을 호소하는 이른바 FD 환자들이다.

진료의 고충은 굉장히 흔한 질환임에도 음식물의 내장과민성이나 위운동기능장애, 정신적 문제, 헬리코박터 파이로리 및 감염증, 면역이상 등 명확한 병태생리가 밝혀지지 않은 데서 비롯된다. 사용되는 위장관약제마저도 효과와 안전성 근거가 부족한 상황이라 환자관리는 말 그대로 산너머 산이다. 이에 FD 치료는 여러 병인을 고려해 우선적으로 증상을 교정해주는 방향으로 제시되고 있다.

국내외 가장 널리 처방되는 약제는 산분비억제제인 프로톤펌프억제제(PPI)가 대표적이지만 장기간 사용에 따른 안전성 논란도 결코 무시할 수 없다. 실제 처방되는 위장관약제들의 효과와 안전성을 면밀히 짚어보고 최적의 선택은 무엇인지 살펴봤다.

 

1. 1차치료제 PPI 처방, 최적의 조합은? 

2. PPI 불응 환자 차선책은?
 
▲ 기능성 소화불량증(FD)
H2RA, 장기복용환자서 스위칭 약제로 각광
이부프로펜·파모티딘 복합제, 효과  부작용
 
PPI의 장기간 사용에 따른 이상반응으로 최근 H2RA가 각광을 받으며 연구자들의 관심이 옮겨가고 있다. 그동안 PPI가 산분비 억제능이 상대적으로 뛰어났기 때문에 H2RA는 찬밥신세를 면치못했던 게 사실. 

H2RA는 상대적으로 작용시간이 짧고(4~8시간) 식후 산분비 억제능이 떨어졌다. 무엇보다 약제내성이 있어 대개 투여 2주 후 약제효과가 떨어진다는 한계가 존재했다. 
 
이에 최근 이부프로펜과 파모티딘을 한 알에 담은 고정용량제가 도입되고 있는데, 장기간 NSAID를 써야 하는 환자에서 이 복합제가 위장관 이상반응에 미치는 효과를 평가한 연구로 REDUCE-1과 2 연구가 대표적이다.
 
6개월동안 이부프로펜 800mg/파모티딘 26.6mg의 위장관보호 효과를 평가한 것인데 위 및 십이지장 궤양의 발생비율을 줄였고 약물의 부작용이 증가하지 않아 장기간 PPI 사용 환자에서 스위칭 약제로 각광받을 가능성이 조심스레 점쳐지고 있다.
 
위장관운동촉진제 단독보다 산분비억제제 병용을
 
PPI, H2RA 등 산분비억제제에 반응을 보이지 않는 환자에서 차선책이 되는 위장관운동촉진제(prokinetics)는 기전에 따라 도파민 D2 수용체길항제, 5-HT4 수용체작용제, 모틸린 수용체작용제 등으로 분류된다. 
 
이들 약제는 메타분석 결과 효과가 검증된 것처럼 보이지만 5-HT4 수용체작용제 중 대표격인 시사프라이드(cisapride)와 테가세로드(tegaserod)는 부정맥과 심혈관질환 유발 가능성이 각각 보고되면서 시장에서 퇴출된 상태다. 
 
메타분석에 사용된 약제 대부분이 퇴출된 시사프라이드에 관한 연구가 많았기 때문에 국내에서 많이 사용되는 모사프라이드, 이토프라이드에 대한 연구는 흔치 않은 상황이다
 
이에 현재 사용되는 prokinetics의 부작용에 각별한 주의가 요구된다. 시사프라이드의 대안으로 사용되는 메토클로프라마이드는 중추 및 말초성 도파민 D2 수용체길항제로 항구토작용과 위배출 운동증가를 입증했지만 문제가 있다.
 
약제 사용후 중추신경계(CNS) 부작용 문제가 30% 수준으로 높게 관찰된다는 점이다. 심각한 부작용으로는 백혈구감소증 을 비롯 20세 미만의 젊은 연령과 어린이에서 고용량을 장기적으로 사용할 경우 추체외로 부작용이 발생해 FDA는 3개월 이상 지속 사용을 금지하고 있다. 
 
돔페리돈은 뇌·혈관 장벽을 통과하지 않아 CNS의 부작용이 적다는 게 가장 큰 장점이었지만 최근 심혈관계 부작용으로 QT 간격이 길어지면서 갑작스러운 심장사 사례가 보고돼 작년부터 식품의약품안전처(KFDA)는 1주 이상 사용을 금지시키고 있다.
 
또한 레보설프라이드는 시사프라이드와 비슷한 수준으로 운동성에 효과를 나타내지만 뇌·혈관장벽을 통과하기 때문에 메토클로프라마이드와 같은 추체외로 증상과 함께 여성에서 고프롤락틴 혈증에 기인한 유즙분비를 일으켜 사용에 제한이 따른다.
 
이토프라이드는 소화불량증 환자 554명을 대상으로 8주간 실시된 2상연구 결과에서 50, 100, 200mg별로 용량의존적인 효과가 관찰됐지만, 이후 3상임상에서는 결과가 기대에 미치지 못했다. 3상 하위분석 결과 명치 통증과 포만감은 8주 사용으로 증상개선이 확인돼 현재 아시아 지역에서만 제한적으로 사용되고 있다.
 
모사프라이드는 퇴출당한 시사프라이드와 동일 계열 약제지만 부정맥 유발은 보고되지 않았다. 유럽은 위약비교 연구에서 효과가 없었지만 국내서는 모사프라이드 5mg을 1일 3회 4주간 투여한 결과 소화불량증의 증상 및 삶의 질을 개선시키는 것으로 나타나 처방이 이뤄지고 있다(대한소화기학회지 2004;43:160-167).
 
정 교수는 "prokinetics는 아직 근거가 많지 않아 단독보다는 산분비억제제들과 병용사용을 고려해야 한다"고 밝혔다.  
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